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“利伐沙班片”技術(shù)轉(zhuǎn)讓

發(fā)布時(shí)間：2014/12/26 10:14:00　瀏覽次數(shù)：236　類別：其它

詳情介紹

“利伐沙班片”技術(shù)轉(zhuǎn)讓
Rivaroxaban tablets

【注冊(cè)分類】化藥6類
【規(guī) 格】10mg
【適應(yīng) 癥】
用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。
【項(xiàng)目簡介】
1.立題目的與依據(jù)
利伐沙班(Rivaroxaban，BAY5927939，商品名：Xarelto) 化學(xué)名為：5-氯-N-{ [ 2-氧代-3-[ 4-(3-氧嗎啉-4-基)苯基]噁唑烷酮-5-基]甲基}噻吩-2-羧酰胺，分子式：C19H18CN3O5S,相對(duì)分子質(zhì)量：435.882。

利伐沙班是一種新型口服抗凝藥物，由拜耳和強(qiáng)生公司聯(lián)合研發(fā)，該藥通過直接抑制Xa因子達(dá)到抗凝作用。主要用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后，患者深靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成，用法為每天口服一片（10mg/片）。
靜脈血栓栓塞癥（VTE）是一種嚴(yán)重的威脅生命的疾病，進(jìn)行大型骨科手術(shù)且未接受預(yù)防性治療的患者中有40-60%會(huì)發(fā)生靜脈血栓（包括深靜脈血栓栓塞和肺栓塞）。這些血栓會(huì)脫落并在血流中運(yùn)行，如果阻斷了重要器官的血液供應(yīng)，將導(dǎo)致致命性的后果。美國每年有將近80萬人進(jìn)行膝關(guān)節(jié)/髖關(guān)節(jié)手術(shù)置換，而深靜脈血栓是*常見的導(dǎo)致患者再次入院的原因；而在歐盟，每年有150多萬個(gè)靜脈血栓相關(guān)的病例，而且每年因此導(dǎo)致544,000名患者死亡——超過乳腺癌、前列腺癌、艾滋病和道路交通事故的死亡總和。
目前臨床研究表明，在骨科大手術(shù)后，與安慰劑相比，使用維生素K拮抗劑（華法林）和低分子肝素均可有效降低VTE 發(fā)生率，但患者總VTE發(fā)生率仍較高。此外，在臨床應(yīng)用過程中，華法林具有藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)不可預(yù)測，起效慢、作用消失亦慢，需要頻繁監(jiān)測及出血風(fēng)險(xiǎn)增加等局限性；低分子肝素的注射給藥方式增加了患者的用藥不方便性，且其亦存在使患者發(fā)生肝素誘導(dǎo)血小板減少癥（HIT）的風(fēng)險(xiǎn)。
而利伐沙班是一種理想的抗凝藥物，與低分子量肝素相比，可**減少靜脈血栓的發(fā)生，且不增加出血發(fā)生率，使用簡便，只需每日口服給藥1次，即可；與華法林相比，該藥不但具有無需調(diào)整劑量、無需常規(guī)監(jiān)測的方便，且與食品和藥物幾乎不發(fā)生相互作用，可同時(shí)服用。因此，利伐沙班極有希望替代低分子肝素和華法林，成為抗凝血藥的新霸主。
目前，華法林是惟一一個(gè)口服抗凝血藥物，雖然其價(jià)格便宜，但應(yīng)用廣泛；同時(shí)，該藥也是信誼九福的重點(diǎn)產(chǎn)品，具有完善的銷售隊(duì)伍。而使用*廣泛的低分子肝素是賽諾菲-安萬特公司的依諾肝素，是預(yù)防靜脈栓塞的**藥物，在2008年的全球銷售額接近40億美元。
因此，為了實(shí)現(xiàn)聚焦于抗血栓藥物的產(chǎn)品規(guī)劃，及時(shí)實(shí)現(xiàn)我公司產(chǎn)品的升級(jí)換代，并鑒于該藥巨大的市場潛力，開發(fā)利伐沙班原料和制劑迫在眉睫。
2.國內(nèi)外研發(fā)概況
臨床上可用的抗凝藥物包括低分子肝素、磺達(dá)肝癸鈉和維生素K拮抗劑，但前兩者具有需皮下注射、患者依從性差和不能耐受給藥方式以及針刺暴露的風(fēng)險(xiǎn)，后者具有起效緩慢、治療窗窄、藥理學(xué)性質(zhì)不可預(yù)測、與其它食物和藥物之間存在相互作用和需要監(jiān)測及調(diào)整劑量等缺陷。因此，臨床上需要一種可彌補(bǔ)上述不足的新型抗血栓藥物。
拜耳公司和強(qiáng)生公司聯(lián)合研制了新型選擇性直接Xa因子抑制劑——利伐沙班。
凝血過程包含兩個(gè)截然不同起始步驟的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即內(nèi)源性途徑和外源性途徑。根據(jù)不同的凝血因子在凝血瀑布中的作用，Xa因子和凝血酶（Ⅱa 因子）被認(rèn)為是適用于研發(fā)新型抗凝藥物的作用靶點(diǎn)。
與凝血酶相比，Xa因子是上述兩個(gè)凝血途徑的上游交匯點(diǎn)（圖1），抑制Ⅹa 因子即可減少凝血酶爆發(fā)式生成。凝血酶在一個(gè)狹窄的濃度范圍內(nèi)激活凝血，而Ⅹa 因子則可在8 倍跨度的濃度范圍內(nèi)發(fā)揮激活凝血作用，即Xa 因子比凝血酶具有更平緩的量效反應(yīng)曲線。因此，Xa因子抑制劑可能具有更寬的有效劑量范圍。此外，凝血酶除可促凝、促炎癥外，還有抗凝、纖維蛋白溶解、抗炎及促進(jìn)細(xì)胞增殖作用，而Xa因子僅具有促凝和促炎癥反應(yīng)的作用。因此，從理論上講，抑制Xa因子比阻斷凝血酶，可以更專一的作用于凝血過程。由上可知，Xa因子是新型抗凝藥物的*佳作用靶點(diǎn)，直接Ⅹa 因子抑制劑將是一種很有前景的抗凝藥物。
而利伐沙班正是基于這一理論開發(fā)的藥物。針對(duì)利伐沙班，進(jìn)行了全球性的RECORD臨床試驗(yàn)項(xiàng)目，這是由包括12,500多例患者參加的4項(xiàng)III期研究組成。主要療效終點(diǎn)為總VTE[由無癥狀DVT（經(jīng)靜脈造影術(shù)確診）、非致死性癥狀性DVT、非致死性PE 及全因死亡構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)]；次要療效終點(diǎn)主要包括重大VTE（由近端DVT、PE 以及VTE 相關(guān)的死亡構(gòu)成的復(fù)合終點(diǎn)）。4 項(xiàng)RECORD 試驗(yàn)的匯集分析顯示，與依諾肝素相比，利伐沙班可**降低癥狀性VTE 和死亡的發(fā)生率；利伐沙班是**個(gè)、也是**一個(gè)在降低癥狀性VTE和全因死亡發(fā)生率方面相比依諾肝素具有優(yōu)效性的抗栓藥物；其在達(dá)到優(yōu)效的同時(shí)并未**增加大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
基于利伐沙班良好的臨床療效，其在多個(gè)國家陸續(xù)上市：
2008年9月15日在加拿大批準(zhǔn)上市；2008年10月1日歐盟上市；2009年3月31日批準(zhǔn)拜耳產(chǎn)品中國上市；國內(nèi)批準(zhǔn)文號(hào)：H20090269，劑型規(guī)格為10mg片劑。
3.制劑工藝
本公司在拜耳制藥的原研處方工藝的基礎(chǔ)上進(jìn)行了優(yōu)化，制劑工藝成熟可靠，適合工業(yè)化生產(chǎn)，各項(xiàng)藥學(xué)參數(shù)和生物利用度與原研企業(yè)接近，符合國家藥監(jiān)局的相關(guān)技術(shù)要求。
【技術(shù)轉(zhuǎn)讓】
本公司已經(jīng)完利伐沙班片的工藝研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究，可以對(duì)外進(jìn)行技術(shù)轉(zhuǎn)讓，提供申報(bào)資料，并進(jìn)行工藝轉(zhuǎn)讓交接。

聯(lián)系方式

聯(lián) 系人：王先生
聯(lián)系地址：歷下區(qū)
電　　話： 0571-85885083

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