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尼拉帕尼原料及膠囊（化藥3+3類）
發(fā)布時間：2017/4/25 10:13:00 瀏覽次數(shù)：266 類別：其它詳情介紹
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藥品名稱：尼拉帕尼
英文名稱：Niraparib MK 4827
化學(xué)名稱：（3S）-3-{4- [7-（氨基碳�；�-2H-吲唑-2-基]苯基}哌啶鹽酸鹽
原研企業(yè)： Tesaro
商品名：Zejula
注冊分類：原料為3類，膠囊為3類。
劑型規(guī)格： 膠囊，100mg。
適 應(yīng) 癥：ZEJULA是一種ADP核糖聚合酶（PARP）抑制劑，用于對鉑類化療具有完全或部分反應(yīng)成年人患者的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的維持治療。
FDA公布本品正在開展的臨床適應(yīng)癥包括：復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、卵巢上皮性癌、實體瘤。
產(chǎn)品特點：
PARP和BRCA是細(xì)胞內(nèi)兩種重要的DNA修復(fù)機制，前者主要修復(fù)DNA單鏈損傷，后者主要修復(fù)DNA雙鏈損傷，雙重守護細(xì)胞健康，**細(xì)胞內(nèi)DNA損傷得到及時修復(fù)而避免癌變。PARP和BRCA任一修復(fù)機制失靈，損傷DNA會在細(xì)胞內(nèi)累積導(dǎo)致癌變，累積過度也會導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
ADP核糖聚合酶（PARP）在DNA修復(fù)和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過程中起作用。niraparib（mk4827）是一種口服的選擇性PARP -1和PARP -2抑制劑，IC50分別為3.8 nM 和2.1 nM。MK 4827抑制PARP活性的EC50為4 nM,抑制BRCA-1和BRCA-2突變的腫瘤細(xì)胞增殖的CC50范圍在10-100 nM之間。在缺乏brca和pten功能的基礎(chǔ)腫瘤模型中可誘導(dǎo)致死性變化的產(chǎn)生，能抑制細(xì)胞對DNA損傷的修復(fù)。對于帶有BRCA基因突變的癌細(xì)胞來說，倘若PARP活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時就會產(chǎn)生大量DNA損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
有些人由于先天或后天原因，BRCA基因發(fā)生突變而失去活性，細(xì)胞內(nèi)會因為損傷DNA累積導(dǎo)致癌癥風(fēng)險升高，特別是乳腺癌和卵巢癌風(fēng)險。而BRCA突變型癌細(xì)胞由于BRCA失活，DNA損傷修復(fù)變得非常依賴于PARP，倘若PARP活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時就會產(chǎn)生大量DNA損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。
尼拉帕尼與以往兩類PARP抑制劑藥物奧拉帕尼（olaparib）以及盧卡帕利（rucaparib）臨床優(yōu)勢：
以往兩類PARP抑制劑藥物奧拉帕尼（olaparib）以及盧卡帕利（rucaparib）在批準(zhǔn)時都需要患者具有BRCA基因的突變。而新上市的PARP抑制劑新藥Niraparib試驗結(jié)果給力，不僅在BRCA胚系突變的患者中表現(xiàn)出優(yōu)勢（21:5.5月），在無BRCA胚系突變的患者中也同樣具有明顯的生存優(yōu)勢（9.3:3.9月）。因而在FDA批準(zhǔn)時并未要求患者一定要具有BRCA的突變，而只是提及鉑類敏感，因為順鉑卡鉑等鉑類藥物也是作用于DNA結(jié)構(gòu)，對鉑類藥物的敏感性一定程度上反映了腫瘤細(xì)胞對DNA破壞類藥物（如PARP抑制劑）的潛在敏感性，提高適用人群的篩選性，另外，鉑類與PARP先后順序也存在相互協(xié)同治療作用。這意味著卵巢癌患者近期對鉑類治療敏感（達(dá)到PR以上）的患者都可以嘗試使用Niraparib，適用患者人群范圍大大增加。同時該藥物主要口服用藥，增加治療便利。
市場前景：
2005年的兩篇Nature取得了突破性進(jìn)展，單獨使用PARP抑制劑可以殺死DNA修復(fù)缺陷型癌細(xì)胞，特別是BRCA1/2突變型癌細(xì)胞（BRCA參與DNA修復(fù)）。隨后阿斯利康開展了olaparib的I期臨床試驗，而賽諾菲也在2011年報道了化療聯(lián)合iniparib治療三陰性乳腺癌的II期臨床試驗，就在大家都滿懷希望時，賽諾菲宣布iniparib的III期臨床未達(dá)到主要臨床終點。
隨后阿斯利康也公布了olaparib治療低分化卵巢癌、三陰性乳腺癌的II期臨床結(jié)果，雖然BRCA1/2突變型卵巢癌有41%的應(yīng)答率，但對于三陰性乳腺癌完全無應(yīng)答。后來的兩項針對BRCA1/2突變型卵巢癌的臨床研究讓阿斯利康崩潰了。
在賽諾菲與阿斯利康相繼宣告失敗后，PARP抑制劑的研發(fā)**崩潰，Pfizer連忙將rucaparib賣給了Clovis Oncology，Merck也把自己的niraparib賣給了Tesaro。強生旗下楊森制藥公司4月6日與Tesaro達(dá)成一項總額4.5億美元的合作協(xié)議，獲得后者在研PARP抑制劑niraparib的前列腺癌全球優(yōu)質(zhì)開發(fā)權(quán)利，為此需向Tesaro支付0.35億美元的預(yù)付款、4.15億美元的里程金、以及藥品上市后雙位數(shù)的銷售分成。強生還將以每股44.24美元的價格對Tesaro進(jìn)行5000萬美元的股權(quán)投資。
主要臨床實驗：2013年，Tesaro組織了Niraparib的療效驗證的臨床試驗，Niraparib的療效在一項名為ENGOT-OV16/NOVA的國際性、雙盲、設(shè)有安慰劑對照的3期臨床試驗中得到了驗證。這項臨床試驗一共招募了553名患有復(fù)發(fā)性卵巢癌的患者，該試驗顯示，當(dāng)患者存在BRCA突變，接受Zejula治療后中位無進(jìn)展生存期為21個月，而安慰劑組為5.5個月；不僅如此，無BRCA突變的患者也能從中受益，試驗發(fā)現(xiàn)，對于無BRCA突變的患者，接受Zejula治療后中位無進(jìn)展生存期為9.3個月，而安慰劑組為3.9個月。該藥物實驗結(jié)果顯示無論是BRCA突變患者還是非突變患者，都能從Zejula治療中獲益。
2017年3月卵巢癌靶向藥尼拉帕尼（niraparib）獲FDA快速通道認(rèn)證，獲得FDA批準(zhǔn)，該藥物用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療。這些患者先前接受過鉑類化療，并出現(xiàn)完全響應(yīng)或部分響應(yīng)。值得關(guān)注的是，該藥物是FDA批準(zhǔn)的**無需BRCA突變或其他生物標(biāo)志物檢測，就能在臨床上**改善復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的無進(jìn)展生存期的PARP抑制劑。也就是說不管患者是否有特定的基因突變，該藥物都可以幫助延緩這類癌癥的生長。Zejula也成為**也是**一個獲批的用于復(fù)發(fā)性卵巢癌維持治療的PARP 抑制劑。據(jù)Zejula的制造商Tesaro預(yù)計，該藥將于2017年4月在美國正式上市，銷售額峰值有望超20億美元。
項目進(jìn)度
我公司已完成合成及制劑小試工藝研究，正在進(jìn)行質(zhì)量研究。
聯(lián)系方式
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聯(lián) 系 人： 張經(jīng)理
聯(lián)系地址： 高新區(qū)天辰大街978號
電 話： 0571-85885083
