天士力復(fù)方丹參滴丸完成美國FDA三期臨床試驗
2017/1/5   來源：醫(yī)谷  閱讀數(shù)：

昨日，天士力對外發(fā)布了《天士力制藥集團(tuán)股份有限公司關(guān)于復(fù)方丹參滴丸美國FDA國際多中心Ⅲ期臨床試驗結(jié)果的公告》，根據(jù)公告，天士力復(fù)方丹參滴丸已完成美國FDA三期臨床試驗，并取得良好的臨床試驗結(jié)果，或?qū)⒊蔀槿�球首例完成美國FDA三期試驗的復(fù)方中藥制劑。




根據(jù)公告，在試驗期間，經(jīng)過一系列數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析工作，形成了《臨床試驗頂層分析總結(jié)報告（Topline Analysis Report）》（以下簡稱“《報告》”）。根據(jù)上海證券交易所《上市公司行業(yè)信息披露指引第七號——醫(yī)藥制造》有關(guān)規(guī)定，天士力通過公告發(fā)布了該報告。以下為公告中的報告內(nèi)容及相關(guān)公告內(nèi)容：

一、臨床試驗總結(jié)性結(jié)論

“復(fù)方丹參滴丸（T89）治療慢性穩(wěn)定性心絞痛國際多中心Ⅲ期臨床研究(T89-07-CAESA)”試驗主要臨床終點的頂層統(tǒng)計分析（Top-line Analysis）近期完成�，F(xiàn)特將采用標(biāo)準(zhǔn)布魯斯平板運動試驗條件下最大運動耐受時間（TEDTotal Exercise Duration）改變作為主要臨床終點指標(biāo)的大樣本、隨機(jī)雙盲、全球9個國家/地區(qū)的127個中心的Ⅲ期臨床研究結(jié)果公告如下:

1.復(fù)方丹參滴丸在主要臨床終點上具有顯著的量效關(guān)系、增加 TED 的作用明顯優(yōu)于安慰劑對照組和三七冰片拆方組。排除由于不可抗力（如國家戰(zhàn)爭、中心倒閉）導(dǎo)致研究數(shù)據(jù)不可采用的個別病例，對多種類型心電圖異常的較嚴(yán)重穩(wěn)定性心絞痛病人，在臨床研究的前四周治療期間，復(fù)方丹參滴丸高、低劑量增加 TED 的作用類似；隨后至第六周，高劑量組隨服藥時間而繼續(xù)增加 TED的速率保持不變，低劑量組的增速相對有所放緩，但均具統(tǒng)計學(xué)顯著意義（p<0.001）且顯著優(yōu)于安慰劑對照組及三七冰片拆方組（p<0.05）；第六周試本公司董事會及全體董事保證本公告內(nèi)容不存在任何虛假記載、誤導(dǎo)性陳述或者重大遺漏，并對其內(nèi)容的真實性、準(zhǔn)確性和完整性承擔(dān)個別及連帶責(zé)任。 驗治療結(jié)束時的點對點比較顯示，高劑量組的作用高于低劑量組，且兩組均顯著優(yōu)于安慰劑對照組和三七冰片拆方組（p<0.05）。 <>

2.次要療效觀察終點指標(biāo)佐證主要臨床終點指標(biāo)，療效證據(jù)成鏈。在4周治療期后，復(fù)方丹參滴丸高、低劑量組相對于安慰劑組可減少每雙周硝酸甘油使用量25%，同比安慰劑組在此期間大約增加了硝酸甘油使用量9%。復(fù)方丹參滴丸高、低劑量組相對于安慰劑組還可顯著降低每雙周心絞痛發(fā)作次數(shù)27%，同比安慰劑組僅減少心絞痛發(fā)作次數(shù)0.001%。

3.本試驗首次采用大規(guī)模隨機(jī)雙盲國際多中心Ⅲ期臨床試驗的方法，通過復(fù)方丹參滴丸高劑量組的療效明顯優(yōu)于與其相當(dāng)劑量的三七冰片拆方組的頭對頭比較，用臨床研究解讀了復(fù)方丹參滴丸的組方基礎(chǔ)，滿足了對復(fù)方中藥研發(fā)需進(jìn)行拆方研究的藥政管理要求。

4.鑒于試驗用不同生產(chǎn)批次的復(fù)方丹參滴丸在本試驗的療效上沒有可見的差異，因此用于Ⅲ期臨床的三個批次生產(chǎn)樣品中的有效物質(zhì)控制范圍可作為上市產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)。

5.本次試驗再次證明了復(fù)方丹參滴丸的臨床安全性。整個試驗期間沒有發(fā)生任何與試驗方案或復(fù)方丹參滴丸相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。所有其他一般不良事件均低頻率、較輕微、可自愈，不同研究組之間的不良事件發(fā)生率沒有區(qū)別。在已獲得的臨床前實驗動物急毒、長毒等安全性證據(jù)和健康志愿者劑量爬坡臨床安全藥理證據(jù)之上，驗證了復(fù)方丹參滴丸在本試驗使用的高劑量條件下臨床使用安全。

復(fù)方丹參滴丸治療慢性穩(wěn)定性心絞痛的美國 FDAⅡ期臨床試驗的安全性、有效性結(jié)果得到進(jìn)一步驗證。

二、復(fù)方丹參滴丸藥品研發(fā)及相關(guān)情況

復(fù)方丹參滴丸是由本公司獨家開發(fā)研制的一種治療心血管疾病的藥品，于1993年獲得國家新藥證書和生產(chǎn)批件，1995年投放市場，是國家醫(yī)保品種、國家基本藥物目錄品種、國家基藥低價藥品目錄品種。作為現(xiàn)代中藥知名品牌，每年有大量消費者使用并受益。

1998年9月29日，復(fù)方丹參滴丸以藥品身份正式通過美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的臨床用藥(IND)申請。

2006年公司重新向FDA申請了新的IND，確定了預(yù)防和治療慢性穩(wěn)定型心絞痛的臨床適應(yīng)癥，臨床研究所用復(fù)方丹參滴丸藥品代碼為T89。Ⅱ期臨床試驗研究自2007年2月開始準(zhǔn)備，自2008年11月第一組病例入組，在美國佛羅里達(dá)、德克薩斯等十一個州的臨床中心進(jìn)行了多劑量、隨機(jī)雙盲、多中心平行對照等涉及多方面內(nèi)容的臨床試驗。

2010年初，Ⅱ期臨床試驗完成，2010年8月7日，根據(jù)復(fù)方丹參滴丸(T89)《美國Ⅱ期臨床試驗報告》,公司發(fā)布了《關(guān)于公布復(fù)方丹參滴丸美國Ⅱ期臨床試驗結(jié)果的提示性公告》。

在經(jīng)歷了兩年的準(zhǔn)備期之后，復(fù)方丹參滴丸(T89)FDAⅢ期臨床試驗研究自2012年8月正式開始。T89的Ⅲ期臨床研究被設(shè)計成一個雙盲、隨機(jī)、多國、多中心、安慰劑和拆方組雙對照的大樣本臨床研究，旨在評估復(fù)方丹參滴丸（T89）在慢性穩(wěn)定型心絞痛患者中的安全性和有效性。（摘自美國臨床試驗注冊網(wǎng)站Clinical Trial注冊資料庫https://www.clinicaltrials.gov）并以臨床研究的批次差異和量效關(guān)系等證據(jù)支持建立大生產(chǎn)上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的參照標(biāo)準(zhǔn)。Ⅲ期臨床試驗項目在美國、加拿大、俄羅斯、烏克蘭、格魯吉亞、白俄羅斯、墨西哥、巴西及中國臺灣9個國家/地區(qū)的127個臨床中心展開，于2016年3月完成臨床工作，后進(jìn)入COV (臨床中心關(guān)閉訪查)、數(shù)據(jù)庫鎖定階段，隨后開展研究數(shù)據(jù)的頂層分析工作，并于近日完成了《報告》。

鑒于復(fù)方丹參滴丸(T89)是全球首例復(fù)方中藥在海外研發(fā)并完成三期臨床研究，具有眾多前沿性和創(chuàng)新性，尤其是滴丸劑型在國際新藥申報中的原創(chuàng)性，將仍然需要在FDA指導(dǎo)下完善。按照FDA在近期面對面會議上的提示，在向美國FDA遞交上市申請前，還需要進(jìn)行詳細(xì)的對三期臨床研究的治療時間、劑量、背景用藥、服藥情況等因素的分層統(tǒng)計分析工作，并同F(xiàn)DA進(jìn)行后續(xù)的書面和面對面討論。

復(fù)方丹參滴丸(T89) FDA-NDA（New Drug Application,新藥申報）項目累計研發(fā)投入待歸集整理統(tǒng)計后適時披露。

三、美國同類藥品市場情況

心絞痛(angina pectoris)是由于心肌急劇的、暫時的供氧和需氧不平衡所引起的臨床綜合征。其臨床特征為陣發(fā)性前胸壓榨樣疼痛感覺，主要位于胸骨后部，可放射至心前區(qū)、左上肢、頸部、左肩部和后背部，常發(fā)生于勞累或情緒激動時，持續(xù)時間為數(shù)分鐘，休息或用硝酸酯制劑后上述癥狀迅速消失。臨床上將心絞痛分為穩(wěn)定心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛和變異性心絞痛三種臨床類型。

其穩(wěn)定性包含兩方面的含義：其一是指病情穩(wěn)定；其二是指冠狀動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定，無潰瘍破裂夾層及血栓形成等不穩(wěn)定因素。穩(wěn)定性心絞痛的病理基礎(chǔ)是冠狀動脈粥樣硬化斑塊所致的固定性狹窄。慢性穩(wěn)定性心絞痛是指心絞痛發(fā)作的程度、頻度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無顯著變化的患者。

美國 2012 年慢性心絞痛病人約 820 萬人，占該國人口總數(shù)的 2.6%，且每年新增確診病人約 56.5 萬人。

四、與同類產(chǎn)品臨床試驗結(jié)論的對比情況

復(fù)方丹參滴丸（T89）經(jīng)過近20年的面向美國FDA新藥申報而進(jìn)行的研究工作，經(jīng)受了世界上嚴(yán)格臨床試驗的考驗，是全球首例完成美國FDAⅢ期隨機(jī)、雙盲、國際多中心大規(guī)模臨床試驗的復(fù)方中藥制劑。目前美國慢性心絞痛市場均為化學(xué)藥產(chǎn)品，無同類產(chǎn)品可比較。

<0.001）且顯著優(yōu)于安慰劑對照組及三七冰片拆方組（p<0.05）；第六周試本公司董事會及全體董事保證本公告內(nèi)容不存在任何虛假記載、誤導(dǎo)性陳述或者重大遺漏，并對其內(nèi)容的真實性、準(zhǔn)確性和完整性承擔(dān)個別及連帶責(zé)任。 驗治療結(jié)束時的點對點比較顯示，高劑量組的作用高于低劑量組，且兩組均顯著優(yōu)于安慰劑對照組和三七冰片拆方組。



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編輯：小惠