伏立康唑片（威凡）說明書
2023/6/14  閱讀數(shù)：

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伏立康唑片（威凡）說明書文字版

【通用名稱】伏立康唑片 【商品名稱】威凡®（Vfend®） 【英文名稱】Voriconazole Tablets 【漢語拼音】Fulikangzuo Pian 【成份】本品主要成份為伏立康唑。 化學(xué)名稱：（2R,3S）-2-（2,4-二氟苯基）-3-（5-氟基-4-嘧啶）-1-（1H-1,2,4-三唑-1-基）-2-丁醇。 化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C16H14F3N5O 分子量：349.31 本品所含輔料為：乳糖、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂，純化水。 【性狀】白色至類白色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色或類白色。 50mg片劑：圓形片劑，一面有“Pfizer”字樣刻痕，另一面有“VOR50”字樣刻痕。 200mg片劑：膠囊形片劑，一面有“Pfizer”字樣刻痕，另一面有“VOR200”字樣刻痕。 【適應(yīng)癥】本品為廣譜的三唑類抗真菌藥，適用于治療成人和2歲及2歲以上兒童患者的下列真菌感染： 1、侵襲性曲霉病。 2、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥。 3、對氟康唑耐藥的念珠菌引起的嚴(yán)重侵襲性感染（包括克柔念珠菌）。 4、由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染。 本品主要用于進(jìn)展性的、可能威脅生命的真菌感染性患者的治療。 預(yù)防接受異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）的高�；颊叩那忠u性真菌感染。 【規(guī)格】1）50mg 2）200mg 【用法用量】1、劑量的一般考慮 伏立康唑薄膜衣片應(yīng)至少在飯前1小時或者飯后1小時后服用。 在使用伏立康唑治療前或治療期間應(yīng)監(jiān)測血電解質(zhì)，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂應(yīng)予以糾正。 成人：無論是靜脈滴注還是口服給藥,第一天均應(yīng)給予首次負(fù)荷劑量，以使其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服制劑的生物利用度很高（96%），在有臨床指征時口服和靜脈滴注兩種給藥方法可以互換。 本品另有規(guī)格為200mg注射用無菌粉末和40mg/ml干混懸劑。 2、劑量的一般考慮：配制后的伏立康唑混懸液應(yīng)該至少在飯前1小時或飯后2小時后服用。 在使用伏立康唑治療前或治療期間應(yīng)監(jiān)測血電解質(zhì)，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂應(yīng)予以糾正。 成人及青少年用藥（12~14 歲且體重≥50kg 者；15~17歲者）則無需考慮體重。 無論靜脈滴注還是口服給藥，第一天均應(yīng)給予首次負(fù)荷劑量，使其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。由于口服劑型的生物利用度很高（96%），在有臨床指征時口服和靜脈滴注兩種給藥方法可以互換。  2、推薦劑量及其調(diào)整和治療持續(xù)時間  成人及青少年（12~14歲且體重≥50kg；15~17歲者）的推薦劑量：*適用于15歲或以上的患者 治療持續(xù)時間：治療持續(xù)時間視患者用藥后的臨床療效及微生物學(xué)檢測結(jié)果而定，謹(jǐn)慎選擇合理治療時間。 靜脈用藥的療程不宜超過6個月。對于6個月以上的長期治療，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡獲益與風(fēng)險。 劑量調(diào)整（成人）：在使用本品治療過程中，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測其潛在的不良反應(yīng)，并根據(jù)患者具體情況及時調(diào)整藥物劑量，參見【不良反應(yīng)】和【注意事項】。 如果患者治療反應(yīng)欠佳，口服給藥的維持劑量可以增加到每日2次，每次300mg；體重<40kg的患者，劑量調(diào)整為每日2次，每次150mg。 如果患者不能耐受上述較高的劑量，口服給藥的維持劑量可以每次減50mg，逐漸減到每日2次，每次200mg（體重<40kg的患者，減到每天2次，每次100mg）。 如果用于預(yù)防，請參見下文。 2~<12歲的兒童和輕體重青少年（12~14歲且體重<50kg者）：伏立康唑應(yīng)按兒童劑量給藥，因為與成人相比，這些青少年的伏立康唑代謝方式與兒童更相似。 推薦的用藥方案如下：

備注：基于112例2~<12 歲免疫缺陷兒童患者和26例12~<17歲免疫缺陷青少年患者的群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果。 建議通過靜脈滴注療法開始治療，并且只在取得明顯臨床改善時才考慮口服療法。請注意，8mg/kg 靜脈滴注時伏立康唑暴露量大約是 9mg/kg 口服時伏立康唑暴露量的兩倍。 兒童的推薦劑量是基于干混懸劑的研究。尚未在兒童中進(jìn)行口服混懸劑和片劑的生物等效性研究。考慮到兒童患者的胃腸通過時間可能較短，片劑在兒童的吸收可能與成人患者不同。因此建議 2~<12 歲的兒童患者采用口服干混懸劑配方。 對于所有其他青少年（12至14歲且體重≥50kg；15至17歲任何體重），伏立康唑應(yīng)按成人劑量給藥。 劑量調(diào)整（兒童[2至<12歲]和輕體重青少年[12至14歲且<50kg]） 尚未對肝功能或腎功能不全的2~<12歲的兒童患者應(yīng)用本品進(jìn)行研究。 如果患者對治療的反應(yīng)欠佳，可按照1mg/kg 增加劑量（如果最初使用的最大口服劑量為350mg時增幅為50mg ）。如果患者無法耐受治療，則按照1mg/kg 降低劑量（如果最初使用的最大口服劑量為350mg 時降幅為50mg）。 成人及兒童中的預(yù)防：預(yù)防應(yīng)當(dāng)從移植當(dāng)天開始且預(yù)防用藥天數(shù)最長可為100 天。應(yīng)根據(jù)侵襲性真菌感染(IFI)的發(fā)生風(fēng)險盡可能縮短預(yù)防用藥天數(shù)（根據(jù)中性粒細(xì)胞減少或免疫抑制確定）。只有當(dāng)免疫抑制或移植物抗宿主病(GvHD)持續(xù)時，移植后的最長預(yù)防用藥天數(shù)才可持續(xù)至 180 天。 劑量：在各年齡組中推薦的預(yù)防給藥方案與治療給藥方案相同。請參見上面的治療給藥方案表格。 預(yù)防持續(xù)時間：尚未在臨床試驗中對伏立康唑使用時間超過 180 天的安全性和療效進(jìn)行充分的研究。對于 180 天（6 個月）以上的伏立康唑預(yù)防使用，需仔細(xì)評估效益與風(fēng)險平衡。 以下內(nèi)容同時適用于治療和預(yù)防 劑量調(diào)整：對于預(yù)防使用，當(dāng)缺乏療效或發(fā)生治療相關(guān)不良事件時，不建議調(diào)整劑量。如果發(fā)生治療相關(guān)不良事件，則必須考慮停用伏立康唑以及使用替代抗真菌藥物。 合并用藥時的劑量調(diào)整：與苯妥英合用時，建議伏立康唑的口服維持劑量從每日2次，每次 200mg 增加到每日 2 次，每次 400mg（體重<40kg的患者，劑量從每日2次，每次 100mg 增加到每日 2 次，每次 200mg）。 伏立康唑應(yīng)避免與利福布汀合用。如果必須聯(lián)合使用時，建議伏立康唑的口服維持劑量從每天2次，每次200mg增加到每天2次，每次350mg（體重<40kg的患者，劑量從每日 2 次，每次100mg增加到每日2次，每次200mg）。 與依非韋倫合用：如伏立康唑的維持劑量增加至每 12 小時 400mg 而依非韋倫的劑量減少 50 %，即減少到 300mg 每日1 次時，伏立康唑可與依非韋倫聯(lián)合使用。停用伏立康唑治療的時候，依非韋倫應(yīng)當(dāng)恢復(fù)到最初的劑量。 3、老年人：老年人應(yīng)用本品時無需調(diào)整劑量。 4、腎功能損害：腎功能損害對本品口服給藥的藥代動力學(xué)沒有影響。因此，輕度至重度腎功能損害者應(yīng)用本品均無需調(diào)整劑量。 伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為 121ml/min。4 小時的血液透析僅能清除少許藥物，無需調(diào)整劑量。 5、肝功能損害：輕度至中度肝硬化患者（Child-PughA 和 B）伏立康唑的負(fù)荷劑量不變，但維持劑量減半。 目前尚無伏立康唑應(yīng)用于重度肝硬化患者（Child-Pugh C）的研究。 本品治療肝功檢查異�；颊撸ㄌ扉T冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶[AST]、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶[ALT]、堿性磷酸酶[ALP]或總膽紅素高于正常上限 5 倍以上）的安全性數(shù)據(jù)非常有限。 有報道伏立康唑與肝功能檢查異常增高和肝損傷臨床體征有關(guān)，如黃疸，因此嚴(yán)重肝功能損害者應(yīng)用本品時必須權(quán)衡利弊。 肝功能損害者應(yīng)用本品時必須密切監(jiān)測藥物的毒性反應(yīng)。 6、兒童用藥：尚未在 2 歲以下兒童患者中評估本品的有效性和安全性。 【不良反應(yīng)】1、安全性概要：成人中伏立康唑的安全性數(shù)據(jù)來自一個包括 2000 多例受試者（包括接受治療成人患者1603 例和額外的預(yù)防性研究成人患者 270 例）的安全性數(shù)據(jù)庫。它代表了不同的人群，包括血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，患食道念珠菌病和難治性真菌感染的 HIV 感染患者，患念珠菌血癥和曲霉病的非粒細(xì)胞減少患者以及健康志愿者。 最常見報告的不良反應(yīng)是視覺損害、發(fā)熱、皮疹、嘔吐、惡心、腹瀉、頭痛、外周水腫、肝功能檢查異常、呼吸窘迫和腹痛。 不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度一般為輕到中度。按年齡、種族和性別對安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，未見顯著的臨床差異。 2、不良反應(yīng)列表：下表中，因為大多數(shù)研究是開放性的，因此按系統(tǒng)器官分類列出了合并治療（1603 例）和預(yù)防（270 例）研究中的 1873 例成人中出現(xiàn)的所有有因果關(guān)系的不良反應(yīng)及其頻率類別。 發(fā)生頻率：很常見（≥1/10）；常見（≥1/100但<1/10）；少見（≥1/1000但<1/100）；罕見（≥1/10000但<1/1000）；非常罕見（<1/10000）；未知（無法從已知數(shù)據(jù)推斷）。 在各發(fā)生頻率組，不良反應(yīng)類型按其性質(zhì)嚴(yán)重度降序排列。 表 應(yīng)用伏立康唑的患者中報告的不良反應(yīng)







*上市后發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng) 1 包括伴有或不伴有發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥。 2 包括免疫性血小板減少性紫癜。 3 包括頸部僵硬和手足抽搐。 4 包括缺氧缺血性腦病和代謝性腦病。 5 包括靜坐不能和帕金森病。 6 參見【不良反應(yīng)】的“視覺損害”。 7 上市后報告了持久性視神經(jīng)炎。參見【注意事項】。 8 參見【注意事項】。 9 包括呼吸困難和勞力性呼吸困難。 10 包括藥物性肝損傷、中毒性肝炎、肝細(xì)胞損傷和肝臟毒性。 11 包括眶周水腫、唇水腫和口水腫。 對所選不良反應(yīng)的描述 視覺損害：和伏立康唑有關(guān)的視覺損害（包括視力模糊、畏光、綠視癥、色視癥、色盲、藍(lán)視癥、眼部疾病、目暈、夜盲、振動幻覺、閃光幻覺、閃光暗點、視力下降、視覺亮度、視野缺損、玻璃體漂浮物和黃視癥）很常見。視覺損害呈一過性，可以完全恢復(fù)。大多數(shù)在 60 分鐘內(nèi)自行緩解，未見有臨床意義的長期視覺反應(yīng)。有證據(jù)表明伏立康唑重復(fù)給藥后這種情況減輕。視覺損害一般為輕度，導(dǎo)致停藥的情況罕見，沒有長期后遺癥。視覺損害可能與較高的血藥濃度和/或劑量有關(guān)。 雖然伏立康唑的作用部位似乎主要局限于視網(wǎng)膜，但其作用機制仍不清楚。一項研究中，以健康志愿者為對象研究了伏立康唑?qū)σ暰W(wǎng)膜功能的影響，發(fā)現(xiàn)本品可減小視網(wǎng)膜電波波形的振幅，停藥后則恢復(fù)正常。視網(wǎng)膜電圖通常用于檢測視網(wǎng)膜中的電流情況。ERG 的變化在 29 天的治療期內(nèi)沒有進(jìn)展，停用伏立康唑后完全恢復(fù)。 上市后曾有長期視覺不良事件報告。 皮膚反應(yīng)：臨床試驗中，伏立康唑治療的患者皮膚反應(yīng)很常見。但這些患者患有嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，合并使用了多種伴隨藥物產(chǎn)品。大多數(shù)皮疹為輕到中度。伏立康唑治療期間患者出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（SCARs），這些嚴(yán)重反應(yīng)包括史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS，少見），中毒性表皮壞死松解癥（TEN，罕見），藥物反應(yīng)伴噬酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀（DRESS，罕見）和多形性紅斑（罕見）（參見【注意事項】）。 如果患者出現(xiàn)皮疹，應(yīng)當(dāng)密切觀察，如果病損進(jìn)展，則要停用伏立康唑。已有光敏反應(yīng)（例如雀斑、雀斑樣痣和光化性角化�。┑膱蟾�，特別是在長期治療期間。 在長期使用伏立康唑治療的患者中有皮膚鱗狀細(xì)胞癌的報道。其形成機制仍不清楚。 肝功能檢查：在伏立康唑臨床研究項目中，接受伏立康唑用于合并治療和預(yù)防的成人和兒童受試者中轉(zhuǎn)氨酶升高>3xULN（不一定構(gòu)成不良事件）的總發(fā)生率分別為 18.0%（319/1768）和 25.8% （73/283）。肝功能檢查異�？赡芘c血藥濃度較高和/或劑量較高有關(guān)。 大多數(shù)肝功能異常治療中不需調(diào)整劑量即可恢復(fù)，或者在調(diào)整劑量后恢復(fù)，有的停藥后恢復(fù)。 在有其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者中，使用伏立康唑后有嚴(yán)重肝毒性反應(yīng)，包括黃疸、肝炎和導(dǎo)致死亡的肝衰竭。 預(yù)防：一項針對接受異基因HSCT且先前未發(fā)生確診或臨床診斷IFI的成人和青少年患者所進(jìn)行的開放性、對照、多中心研究對使用伏立康唑與伊曲康唑進(jìn)行初級預(yù)防進(jìn)行了比較，據(jù)報告，伏立康唑組中有39.3%的受試者因不良事件而永久停藥，而伊曲康唑組中有39.6%的受試者因不良事件而永久停藥。伏立康唑組有50例(21.4%)受試者因治療中出現(xiàn)的肝臟不良事件而永久停用研究藥物，而伊曲康唑組有18例(7.1%)。 兒童患者：在288例2歲到<12歲（169例）和12歲到<18歲（119例）的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性，這些患者在臨床試驗中接受了伏立康唑用于預(yù)防（183例）和治療（105例）。此外還在同情用藥項目中的額外158例2歲到<12歲的兒童患者中研究了伏立康唑的安全性�？傮w而言，兒童人群中的伏立康唑安全性與成年人中的情況相似。然而，在兒童患者中觀察到肝酶升高（在臨床試驗中被報告為不良事件）頻率有比成人更高的趨勢（兒童中有14.2%的轉(zhuǎn)氨酶升高，而成人中為5.3%）。上市后數(shù)據(jù)顯示，對比成年人，兒童患者中皮膚反應(yīng)的發(fā)生率可能會較高（尤其是紅斑）。22例年齡不足2歲的患者在同情性使用項目中接受了伏立康唑治療，報告了下列不良反應(yīng)（不能排除與伏立康唑有關(guān)）：光敏反應(yīng)（1例）、心律失常（1例）、胰腺炎（1例）、血膽紅素升高（1例）、肝酶升高（1例）、皮疹（1例）和視神經(jīng)乳頭水腫（1例）。上市后報道中已有兒童患者胰腺炎的報道。 3、在中國成年人中進(jìn)行的臨床研究：在一項開放的、前瞻性、無對照、多中心研究中，評價了確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國患者應(yīng)用伏立康唑治療的安全性。共77例確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國患者入選，并接受伏立康唑治療。共有62例受試者（80.5%）報告了182例治療中出現(xiàn)的全因不良事件，其中90例被認(rèn)為與治療相關(guān)。治療中出現(xiàn)的全因不良事件中最常見的為低鉀血癥（13.0%；5.2%與治療相關(guān)）和視覺障礙（13.0%；所有均與治療相關(guān)）。大部分不良事件屬輕度或中度。18例受試者（23.4%）報告的不良事件屬重度。14例受試者（18.2%）在研究期間發(fā)生了1個或多個嚴(yán)重不良事件，但均與治療無關(guān)。另外5例受試者（6.5%）在治療結(jié)束后發(fā)生了1個或多個嚴(yán)重不良事件；其中僅有1個被認(rèn)為與治療相關(guān)。7例受試者（9.1%）在研究期間死亡，另有7例受試者（9.1%）在永久中止治療或研究結(jié)束后（但在報告期內(nèi)）死亡。實驗室檢查異常和生命體征改變總體并不顯著。 報告疑似不良反應(yīng)：在藥品獲得上市許可后，報告疑似不良反應(yīng)非常重要，以便持續(xù)監(jiān)測藥品效益與風(fēng)險之間的平衡。 【禁忌】1、本品禁用于對其活性成份或其賦型劑過敏者。 2、本品禁止與CYP3A4 底物聯(lián)合使用，包括特非那汀、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齊特和奎尼丁等。因為本品可使上述藥物的血藥濃度增高，導(dǎo)致QT間期延長，并且偶見尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速。 3、本品禁止與西羅莫司聯(lián)合使用。伏立康唑可顯著增加西羅莫司的血藥濃度，因此，禁止這兩種藥物合用。 4、本品禁止與利福平、卡馬西平和苯巴比妥聯(lián)合使用。這些藥物可能會顯著降低本品的血藥濃度，因此，本品禁止與這些藥物合用。 5、本品禁止以標(biāo)準(zhǔn)劑量與每次400mg（每日一次）及更高劑量的依非韋倫合用。健康受試者同時應(yīng)用此劑量的依非韋倫與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。伏立康唑也能顯著降低依非韋倫的血藥濃度。 6、本品禁止與高劑量的利托那韋（每次400mg及以上，每日2次）聯(lián)合使用。健康受試者同時應(yīng)用此劑量的利托那韋與伏立康唑，伏立康唑的血藥濃度顯著降低。 7、本品禁止與麥角生物堿類藥物聯(lián)合使用，包括麥角胺、二氫麥角胺等。麥角生物堿類藥物為CYP3A4的底物，二者合用后麥角類藥物的血藥濃度可能會增高而導(dǎo)致麥角中毒。 8、本品禁止與圣約翰草聯(lián)合使用。 【注意事項】1、過敏反應(yīng)：已知對其他唑類藥物過敏者慎用本品。 2、心血管系統(tǒng)：伏立康唑與QTc間期延長有關(guān)。已有報道極少數(shù)使用本品的患者發(fā)生了尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。這些患者通常伴有一些危險因素，例如曾經(jīng)接受過具有心臟毒性的化療藥物、心肌病、低鉀血癥或同時使用其他可能會誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的藥物。因此在伴有心律失常危險因素的患者中需慎用伏立康唑，例如：

●先天性或獲得性 QTc 間期延長 ●心肌病，特別是目前存在心力衰竭者 ●竇性心動過緩 ●有癥狀的心律失常 ●同時使用已知能延長QTc間期的藥物 在使用伏立康唑治療前或治療期間應(yīng)當(dāng)監(jiān)測血電解質(zhì)，如存在低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥等電解質(zhì)紊亂則應(yīng)糾正。 一項研究表明：單次給予健康志愿者相當(dāng)于4倍常規(guī)劑量的伏立康唑，未發(fā)現(xiàn)有受試者QTc 間期超過500毫秒（注：可能因此發(fā)生臨床不良事件（如心律失常）的閾值）。 3、肝毒性：在臨床研究中，伏立康唑治療組中有嚴(yán)重的肝臟反應(yīng)（包括肝炎、膽汁瘀積和致死性的暴發(fā)性肝衰竭）。肝臟反應(yīng)的病例主要發(fā)生在伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病（主要為惡性血液�。┑幕颊咧小Ｒ贿^性肝臟反應(yīng)，包括肝炎和黃疸，可以發(fā)生在無其他確定危險因素的患者中。通常停藥后肝功能異常即能好轉(zhuǎn)。 4、監(jiān)測肝功能：患者接受伏立康唑治療時必須仔細(xì)監(jiān)測肝毒性。臨床監(jiān)測應(yīng)包括在開始伏立康唑治療時進(jìn)行肝功能實驗室檢查（特別是天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT））并且第一個月內(nèi)至少每周檢查一次。治療時間應(yīng)該越短越好，但在根據(jù)效益-風(fēng)險評估后治療繼續(xù)的情況下，如果肝功檢查未見改變，檢查頻率可以降為每月一次。患者在治療初以及在治療中發(fā)生肝功能異常時均必須常規(guī)監(jiān)測肝功能，以防發(fā)生更嚴(yán)重的肝臟損害。監(jiān)測應(yīng)包括肝功能的實驗室檢查（特別是肝功能檢查和膽紅素）。 如果肝功檢查發(fā)現(xiàn)指標(biāo)顯著升高，除非醫(yī)生評估患者的效益-風(fēng)險后認(rèn)為應(yīng)該繼續(xù)用藥，否則均應(yīng)該停用伏立康唑。 在兒童和成年人中均需進(jìn)行肝功能監(jiān)測。 5、視覺不良反應(yīng)：療程超過28天時伏立康唑?qū)σ曈X功能的影響尚不清楚。有報道應(yīng)用本品時發(fā)生視覺不良反應(yīng)，包括視物模糊、視神經(jīng)炎和視神經(jīng)乳頭水腫。如果連續(xù)治療超過28天，需監(jiān)測視覺功能，包括視敏度、視野以及色覺。 6、腎臟不良反應(yīng)：有報道重癥患者應(yīng)用本品時可能發(fā)生急性腎衰竭。接受伏立康唑治療的患者有可能也同時合用具有腎毒性的藥物或合并造成腎功能減退的其它疾病。 7、監(jiān)測腎功能：使用本品時需要監(jiān)測腎功能，其中包括實驗室檢查，特別是血肌酐值。 8、監(jiān)測胰腺功能：具有急性胰腺炎高危因素（如最近接受過化療、造血干細(xì)胞移植）的患者，尤其是兒童，在接受伏立康唑治療期間應(yīng)密切監(jiān)測胰腺功能。在這種臨床情況下可以考慮監(jiān)測血清淀粉酶或脂肪酶。 9、剝脫性皮膚反應(yīng)：在治療中有可能發(fā)生危及生命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)（SCARs），如史蒂文斯-約翰遜綜合征（SJS）, 中毒性表皮壞死松解癥（TEN），藥物反應(yīng)伴噬酸性粒細(xì)胞增多和全身性癥狀（DRESS）。如果患者出現(xiàn)皮疹，則需嚴(yán)密觀察。若皮損加重，則必須停藥。 此外，伏立康唑與光毒性有關(guān)，包括雀斑、雀斑樣痣、光化性角化病和假性卟啉癥等反應(yīng)。建議所有患者（包括兒童）在伏立康唑治療期間避免日光直射，并且適當(dāng)使用防護(hù)服和有高防曬因子（SPF）的防曬霜等措施。 10、長期治療：對于180天（6個月）以上的長期暴露（治療或預(yù)防），需仔細(xì)評估效益與風(fēng)險平衡，因此，醫(yī)生應(yīng)該考慮是否有必要限制伏立康唑的暴露量。已有長期使用伏立康唑發(fā)生以下嚴(yán)重不良事件的報道： 在一些有光毒性反應(yīng)的患者中，已有伏立康唑長期治療患者發(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌（SCC）的報道。如果患者發(fā)生光毒性反應(yīng)，咨詢多科室意見后應(yīng)該考慮停用伏立康唑和使用替代抗真菌藥物，并將患者轉(zhuǎn)診至皮膚科。為了對癌前病變進(jìn)行早期診斷和管理，有光毒性相關(guān)病變發(fā)生卻繼續(xù)使用伏立康唑的情況下，需系統(tǒng)性和定期進(jìn)行皮膚病變評估。如果確診癌前病變或者皮膚鱗狀細(xì)胞癌，應(yīng)停用伏立康唑。 在移植病人中，已有非感染性骨膜炎合并氟化物和堿性磷酸酶升高的報道。如果患者出現(xiàn)與骨膜炎表現(xiàn)一致的骨骼疼痛和影像學(xué)表現(xiàn)，應(yīng)停用伏立康唑。 11、兒童用藥：本品在2歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立（參見【不良反應(yīng)】和【藥代動力學(xué)】）。伏立康唑適用于年齡≥2歲的兒童患者。觀察到兒童人群中的肝酶升高頻率更高（見【不良反應(yīng)】）。兒童和成年人均需監(jiān)測肝功能。吸收不良和體重特別低的2歲到<12歲兒童患者中，口服生物利用度有限。這種情況下，建議靜脈應(yīng)用伏立康唑。 兒童人群中的光毒性反應(yīng)頻率更高。由于已有其會向SCC發(fā)展的報告，因此必須對該患者人群采取嚴(yán)格的光保護(hù)措施。對于出現(xiàn)光老化損傷（例如雀斑樣痣或雀斑）的兒童，建議避免陽光照射并進(jìn)行皮膚病學(xué)隨訪（即使在停止治療后）。 12、預(yù)防：如果發(fā)生治療相關(guān)不良事件（肝臟毒性、光毒性及SCC等嚴(yán)重皮膚反應(yīng)、嚴(yán)重或長期視覺障礙和骨膜炎），則必須考慮停用伏立康唑并使用替代抗真菌藥物。 13、苯妥英（CYP2C9底物和強CYP450誘導(dǎo)劑）：本品應(yīng)盡量避免與苯妥英合用，權(quán)衡利弊后必須同時應(yīng)用時，建議密切監(jiān)測苯妥英的濃度。 14、依非韋侖（CYP450誘導(dǎo)劑；CYP3A4抑制劑和底物）：伏立康唑和依非韋倫合用時，伏立康唑的劑量應(yīng)該每12小時增加400mg，而依非韋倫的劑量應(yīng)該每24小時減少 300mg。 15、利福布�。◤奀YP450誘導(dǎo)劑）：兩者合用時需密切監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)以及利福布汀的不良反應(yīng)。除非利大于弊，否則應(yīng)避免同時應(yīng)用這兩種藥物。 16、利托那韋（強 CYP450誘導(dǎo)劑；CYP3A4抑制劑和底物）：伏立康唑應(yīng)當(dāng)避免與低劑量利托那韋（100mg，每日2次）合用，除非利益/風(fēng)險評估證明應(yīng)該使用伏立康唑。 17、依維莫司（CYP3A4底物，P-gp底物）：不推薦伏立康唑和依維莫司聯(lián)合使用，因為伏立康唑預(yù)期會顯著增加依維莫司的藥物濃度。目前由于數(shù)據(jù)不足，尚無針對聯(lián)合使用情況下的劑量推薦。 18、美沙酮（CYP3A4底物）：當(dāng)與伏立康唑合用時，需要密切監(jiān)測美沙酮的不良反應(yīng)和毒性，包括QTc間期延長，因為與伏立康唑合用時，美沙酮的血藥濃度會升高�？赡苄枰�降低美沙酮劑量。 19、短效阿片類藥物（CYP3A4的底物）：與伏立康唑合用時，應(yīng)考慮減少阿芬太尼、芬太尼和其它與阿芬太尼結(jié)構(gòu)類似并且通過CYP3A4代謝的短效阿片類藥物（如舒芬太尼）的劑量。當(dāng)阿芬太尼與伏立康唑合用時，其半衰期延長4倍，一項獨立研究顯示，與伏立康唑合用可使芬太尼的平均AUC 0-∞升高，因此有必要密切監(jiān)測阿片類藥物相關(guān)的不良反應(yīng)（包括延長其呼吸監(jiān)護(hù)期）。 20、長效阿片類藥物（CYP3A4底物）：與伏立康唑合用時，應(yīng)考慮降低羥考酮和其他通過CYP3A4代謝的長效阿片類藥物（如氫可酮）的劑量，并密切監(jiān)測阿片類藥物相關(guān)的不良事件。 21、氟康唑（CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4抑制劑）：健康人群口服伏立康唑與口服氟康唑合用時，伏立康唑的Cmax和AUCτ顯著增加。尚 未確定降低伏立康唑和氟康唑劑量或給藥頻率以消除該影響的方法。在使用氟康唑后接著使用伏立康唑時，建議監(jiān)測伏立康唑相關(guān)的不良反應(yīng)。 22、伏立康唑干混懸劑含有蔗糖，因此，先天性果糖不能耐受者，蔗糖酶－異麥芽糖酶缺乏或葡萄糖－半乳糖吸收障礙者不宜使用本品。 23、對駕駛和操作機器能力的影響：伏立康唑?qū)︸{駛和使用機器的能力可能有一定影響。本品可能會引起一過性的、可逆性的視覺改變，包括視物模糊、視覺改變、視覺增強和/或畏光�；颊叱霈F(xiàn)上述癥狀時必須避免從事有危險的工作，例如駕駛或操作機器。 24、胚胎-胎兒毒性：伏立康唑應(yīng)用于孕婦時可導(dǎo)致胎兒損害。 動物試驗中，使用伏立康唑和致畸形，胚胎毒性，妊娠期延長，難產(chǎn)和胚胎死亡有關(guān)系。如在孕期使用伏立康唑，或在用藥期間懷孕，應(yīng)告知患者本品對胎兒的潛在危險。 25、實驗室檢查：使用伏立康唑前應(yīng)糾正電解質(zhì)紊亂，包括低鉀血癥、低鎂血癥和低鈣血癥。 患者處理應(yīng)當(dāng)包括實驗室評價腎功能（尤其是血清肌酐）和肝功能（尤其是肝功能檢查和膽紅素）。 26、藥物相互作用：見【藥物相互作用】。 【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：目前尚無足夠資料來評價伏立康唑在孕婦中使用的安全性。 動物實驗顯示本品有生殖毒性，但對人體的潛在危險性尚未確定。 伏立康唑不宜用于孕婦，除非對母親的益處顯著大于對胎兒的潛在毒性。 育齡期婦女：育齡期婦女應(yīng)用伏立康唑期間需采取有效的避孕措施。 哺乳期婦女：尚無伏立康唑在乳汁中分泌的資料。當(dāng)開始使用伏立康唑時必須停止哺乳。 生育能力：在動物研究中，雄鼠和雌鼠未顯示生殖能力受損。 【兒童用藥】2~<12歲的兒童和輕體重青少年（12~14歲且體重<50kg）以及青少年（12~14歲且體重≥50kg；15~17歲者）的安全有效性已經(jīng)建立，應(yīng)嚴(yán)格遵照所推薦的劑量應(yīng)用，詳見【用法用量】項下內(nèi)容。 本品在 2 歲以下兒童中的安全性和有效性尚未建立。 【老年用藥】一項多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性（≥65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18~45歲）分別高61%和86%。但健康老年女性（≥65歲）的Cmax和 AUCτ 與健康年輕女性（18~45歲）無顯著差異。 治療研究中未按照年齡調(diào)整用藥劑量。研究中觀察了血藥濃度與年齡之間的關(guān)系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應(yīng)用本品無需調(diào)整劑量。 【藥物相互作用】以下為伏立康唑與其他藥物的相互作用和其他類型的相互作用 伏立康唑通過細(xì)胞色素 P450 同工酶代謝，并抑制細(xì)胞色素 P450 同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4。這些同工酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑可能分別增高或降低伏立康唑的血藥濃度，因此本品可能會增高通過 CYP450同工酶代謝的物質(zhì)的血藥濃度。 除非特別注明，藥物相互作用的研究在健康成年男性志愿者中進(jìn)行。采用多劑量的給藥方法，每次口服200mg，每日2次，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。這些研究結(jié)果對于其他人群和其他給藥途徑亦有參考意義。 正在使用能使QTc間期延長的其他藥物者需慎用伏立康唑。與伏立康唑合用時，通過CYP3A4同功酶代謝的藥物（如部分抗組胺藥、奎尼丁、西沙比利、哌迷清）血藥濃度可能會增高，因此，禁止這兩種藥物合用。 藥物相互作用表 伏立康唑與其它藥物之間的相互作用詳見下表（每日1次用“QD”表示，每日2次用“BID”表示，每日3次用“TID”表示，未確定用“ND”表示）。每個藥代動力學(xué)參數(shù)的箭頭方向是基于各參數(shù)幾何平均值比值的 90%置信區(qū)間而確定，位于80-125%范圍之內(nèi)(↔)、之下(↓)或之上(↑)。星號(*) 表示二者之間有相互作用。AUCt,, AUCt 和 AUC0-￥分別表示給藥間隔、從零到血液中可檢測到藥物的時間以及從零到無窮的藥時曲線下面積。 該表格中的相互作用按下列順序闡述：禁止合用；合用時需要調(diào)整劑量并進(jìn)行密切的臨床和/或生物學(xué)監(jiān)測；最后是無明顯藥代動力學(xué)相互作用，但可能在臨床治療中受到關(guān)注。

























【藥物過量】在臨床研究中有3例兒童患者意外發(fā)生藥物過量。這些患者接受了5倍于靜脈推薦劑量的伏立康唑，其中出現(xiàn) 1 例持續(xù) 10 分鐘的畏光不良反應(yīng)。 目前尚無已知的伏立康唑的解毒劑。 伏立康唑已知的血液透析的清除率為121ml/min，所以當(dāng)藥物過量時血液透析有助于將伏立康唑從體內(nèi)清除。 【臨床試驗】在本節(jié)中，臨床療效評定為治愈和好轉(zhuǎn)者均統(tǒng)計為有效。 1、曲霉菌感染——伏立康唑在預(yù)后差的曲霉菌病患者中的療效：體外伏立康唑?qū)η�霉菌屬具有殺菌作用。在一項開放、隨機、多中心的研究中，比較了伏立康唑和兩性霉素B在277例免疫功能減退的急性侵襲性曲霉病患者中的療效和生存受益，療程為12 周。在第一個24小時內(nèi)，每12個小時靜脈滴注6mg/kg 負(fù)荷劑量的伏立康唑。之后，每 12個小時使用 4mg/kg 的維持劑量，持續(xù)至少7天。然后，轉(zhuǎn)為口服劑型治療，每12小時服用200mg。靜脈滴注伏立康唑的治療時間中位數(shù)為10天（范圍2-85天）。在靜脈滴注伏立康唑治療后，口服伏立康唑治療時間的中位數(shù)是76天（范圍2-232天）。 治療組和對照組的總有效率分別為53%和31%（基線時異常的癥狀體征以及影像學(xué)/支氣管鏡檢查完全或部分恢復(fù)正常）。治療組第84天生存率顯著高于對照組。此外，伏立康唑在死亡時間和因毒性停藥的時間方面均有顯著優(yōu)勢，并具有顯著的臨床意義和統(tǒng)計學(xué)意義。 這項研究證實了早期一項前瞻性研究的結(jié)果。后者的研究對象為伴有預(yù)后不良危險因素的患者，包括移植物抗宿主病，特別是顱內(nèi)感染（通常死亡率為100%）患者，經(jīng)本品治療后獲得了良好效果。 本項研究包括了伴有骨髓移植、實體器官移植、血液系統(tǒng)惡性腫瘤、癌癥或者艾滋病等基礎(chǔ)疾病患者的腦部、竇、肺部曲霉病和播散性曲霉病。 2、非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥：一項以兩性霉素B繼予氟康唑的序貫療法為對照的開放、對照研究證實了伏立康唑作為念珠菌血癥初始治療的有效性。該研究納入370例證實為念珠菌血癥的非中性粒細(xì)胞減少患者（12歲以上），其中248例接受伏立康唑治療。9例伏立康唑組和5例兩性霉素B繼予氟康唑序貫組的患者，同時還存在經(jīng)真菌學(xué)證實的深部組織感染。該研究排除了腎功能衰竭的患者。兩組中位治療時間均為15天。主要分析中，“治療有效”由對給藥方案處于盲態(tài)的數(shù)據(jù)審核委員會（DRC）進(jìn)行評價，“治療有效”定義為：治療結(jié)束后（EOT）12周時，所有感染癥狀和體征緩解/改善，同時念珠菌從血液里和感染的深部組織清除。EOT后12周沒有接受評價的患者視為治療失敗。該分析表明兩治療組均有41%的患者治療有效。 次要分析采用最近一個可評價時間點（即：EOT, 或EOT后2、6或12周）的DRC評價結(jié)果，伏立康唑與兩性霉素B繼予氟康唑序貫治療的成功率分別為65%和71%。對于不同時間點的研究者評價的結(jié)果列于下表：3、嚴(yán)重的難治性念珠菌感染：本項研究包括有55例嚴(yán)重的難治性念珠菌感染患者（包括念珠菌血癥、播散性和其它侵襲性念珠菌�。�，這些患者已接受過抗真菌治療，特別是氟康唑，但均無效。經(jīng)伏立康唑治療后有效者24例（15例治愈，9例好轉(zhuǎn)）。對氟康唑耐藥的非白念珠菌菌株感染者中， 3/3的克柔念珠菌（治愈）和 6/8 的光滑念珠菌（5 例治愈和 1 例好轉(zhuǎn)）感染治療有效。有限的藥敏資料也支持了臨床療效。 4、足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染 伏立康唑?qū)σ韵潞币姷恼婢�感染有效�?足放線病菌屬：伏立康唑治療組中，28例尖端賽多孢感染患者中治療有效者16例（6例治愈，10 例好轉(zhuǎn)）；7 例多育賽多孢感染患者中 2 例治療有效（均為好轉(zhuǎn)）。此外，3 例混合（1 種以上病原菌，其中包括足放線病菌屬）感染者中 1 例治療有效。 鐮刀菌屬：伏立康唑治療組17例患者，7例有效（3例治愈，4例好轉(zhuǎn)）。這7例患者中，3 例為眼感染，1例為竇感染，3例為播散性感染。另有4例鐮刀菌病患者存在混合感染，其中 2 例治療有效。 上述罕見病原菌感染中，大多數(shù)患者對原有的抗真菌治療無效或不能耐受。 5、侵襲性真菌感染的初級預(yù)防－在接受 HSCT 且先前未發(fā)生確診或臨床診斷 IFI 的患者中的療效：一項針對接受異基因HSCT且先前未發(fā)生確診或臨床診斷IFI的成人或青少年患者所進(jìn)行的開放性、對照、多中心研究比較了使用伏立康唑與伊曲康唑進(jìn)行初級預(yù)防的療效�！爸委熡行А倍�義為：接受HSCT后能夠持續(xù)使用研究藥物預(yù)防達(dá)100天（中斷治療不大于14天），以及接受HSCT后存活180天且未發(fā)生確診或臨床診斷的IFI。修正的意向性治療(MITT)研究組包括465例接受異體HSCT的患者，其中45%的患者患有AML。所有患者中有58%采用清髓性預(yù)處理方案�；颊咴诮邮蹾SCT后立即開始使用研究藥物進(jìn)行預(yù)防：224例接受伏立康唑，241例接受伊曲康唑。在MITT研究組中，使用研究藥物進(jìn)行預(yù)防的中位持續(xù)時間分別為伏立康唑組96天，伊曲康唑組68天。 下表列出了治療有效率和其他次要終點：* 主要研究終點 ** 調(diào)整隨機分組后得到的比例差、95% CI和p值 下表分別列出患有AML和采用清髓性預(yù)處理方案的患者到第180天時的突破性IFI發(fā)生率和主要研究終點（第180天時治療有效）： AML* 主要研究終點 ** 采用5%的邊際誤差，非劣效性得到證實 *** 調(diào)整隨機分組后得到的比例差和95% CI 清髓性預(yù)處理方案* 主要研究終點 ** 采用5%的邊際誤差，非劣效性得到證實 *** 調(diào)整隨機分組后得到的比例差和95% CI IFI的次級預(yù)防－在接受HSCT且先前發(fā)生確診或臨床診斷IFI的患者中的療效：一項針對接受異基因HSCT且先前發(fā)生確診或臨床診斷IFI的成人患者所進(jìn)行的開放性、非對照、多中心研究評估了使用伏立康唑進(jìn)行次級預(yù)防的療效。主要終點為接受HSCT后第一年期間確診或臨床診斷IFI的發(fā)生率。MITT研究組包括40例先前發(fā)生IFI的患者，其中31例為曲霉病，5例為念珠菌病，4例為其他IFI。在MITT研究組中，使用研究藥物進(jìn)行預(yù)防的中位持續(xù)時間為95.5天。 在接受 HSCT 后的第一年期間，有 7.5%(3/40)的患者發(fā)生確診或臨床診斷的 IFI，包括一例念珠菌血癥病例、一例賽多孢子菌病病例（兩例皆為先前 IFI 的復(fù)發(fā)）、以及一例接合菌病病例。第 180 天時的生存率為 80.0%(32/40)，而 1 年時的生存率為 70.0%(28/40)。 6、療程：臨床研究中，705例患者伏立康唑的療程超過12周，164例超過6個月。 7、兒童用藥經(jīng)驗：在兩項前瞻性、開放性、非對照、多中心臨床試驗中，53例2歲到<18歲的兒童患者接受了伏立康唑治療。一項研究入組了 31 例確診、臨床診斷、或擬診患有侵襲性曲霉�。↖A）的患者，其中 14 例為確診或臨床診斷患有 IA 的患者，被納入到 MITT 療效分析中。第二項研究入組了2例需要進(jìn)行初始或挽救治療的侵襲性念珠菌�。ò�括念珠菌血癥［ICC］和食道念珠菌�。跡C］）患者，其中 17 例被納入到 MITT 療效分析中。對于IA患者，第6周時的整體總有效率為64.3%(9/14)，2 歲到<12 歲和 12 歲到<18 歲的患者的總有效率分別為40% (2/5)和 77.8% (7/9)。對于 ICC 患者，EOT 時的總有效率為85.7% (6/7)，對于 EC 患者，EOT 時的總有效率為 70% (7/10)。2 歲到<12歲和 12 歲到<18 歲的患者的整體有效率（ICC和 EC 合并）分別為 88.9%(8/9)和 62.5% (5/8)。 8、對于 QTc 間期的臨床研究：一項單劑隨機、對照、交叉研究評價了伏立康唑和酮康唑?qū)�QTc間期的影響。健康受試者分別口服伏立康唑800mg、1200mg、1600mg 和酮康唑800mg，安慰劑校正后的平均最大 QTc 間期延長時間分別為5.1毫秒、4.8毫秒、8.2毫秒和7.0毫秒。任何一組受試者QTc間期的延長時間與基線相比均不超過60 毫秒。未發(fā)現(xiàn)有受試者 QTc 間期超過 500 毫秒這一潛在臨床相關(guān)閾值。 9、確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國患者的療效：在一項開放的、前瞻性、非對照、多中心的研究中，證實了伏立康唑在確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國患者中的療效。共計77名確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國患者入選研究，并接受伏立康唑治療。主要終點為，第6周總體療效評價時改良的意向治療人群（MITT）的治療成功率（定義為“痊愈”或“改善”的受試者比例），其結(jié)果高達(dá)74.3%(95%CI: 62.4%, 84.0%)，且與在符合方案人群（PP）中的結(jié)果相當(dāng)，具體見下表。本研究的次要療效終點包括：第6周時的臨床改善率77.1% (95% CI: 65.6%,86.3%)、內(nèi)鏡檢查/影像學(xué)改善率52.9% (95% CI: 40.6%, 64.9%)、真菌學(xué)清除率（定義為“清除”或“假定清除”）58.6% (95% CI: 46.2%, 70.2%)，以及第6周時改良的意向治療人群的再次感染率1.4% (95% CI: 0.0%, 7.7%)。 確診或臨床診斷嚴(yán)重侵襲性真菌感染的中國患者的療效第6周時的總體療效評價（MITT和PP人群）




MITT，改良的意向治療。PP,符合方案。CI，可信區(qū)間（基于 Exact 法）。IV，靜脈內(nèi)，LOCF，末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)。 a 僅包括序貫口服劑型治療或采用靜脈劑型治療完成研究的受試者。 b 主要終點。 c 針對改良的意向治療分析的末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)。僅納入符合方案分析中的完成隨訪的受試者。 【藥理毒理】藥理作用 作用機制：伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從而抑制麥角甾醇的生物合成。體外試驗表明伏立康唑具有廣譜抗真菌作用。伏立康唑?qū)δ钪榫鷮伲ò�括耐氟康唑的克柔念珠菌、光滑念珠菌和白念珠菌耐藥株）具有抗菌作用，對所有檢測的曲霉菌屬真菌有殺菌作用。此外，伏立康唑在體外對其他致病性真菌也有殺菌作用，包括對現(xiàn)有抗真菌藥敏感性較低的菌屬，例如足放線病菌屬和鐮刀菌屬。 微生物學(xué)：臨床研究表明伏立康唑?qū)η�霉屬，包括黃曲霉、煙曲霉、土曲霉、黑曲霉、構(gòu)巢曲霉；念珠菌屬，包括白念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌以及部分都柏林念珠菌、平常念珠菌和季也蒙念珠菌；足放線病菌屬，包括尖端賽多孢和多育賽多孢和鐮刀菌屬有臨床療效（定義為好轉(zhuǎn)或治愈）。 其他伏立康唑治療有效（通常為治愈或好轉(zhuǎn)）的真菌感染包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭狀芽生裂殖菌、枝孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙?fàn)钔鼓氭�、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、淡紫色擬青霉；青霉菌屬，包括馬爾尼菲藍(lán)狀菌、爛木瓶霉、短帚霉；毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。 體外試驗觀察到伏立康唑?qū)σ韵屡R床分離的真菌有抗菌作用，包括枝頂孢屬、鏈格孢屬、雙極霉屬、支孢瓶霉屬、莢膜組織胞漿菌。伏立康唑在0.05-2μg/ml的濃度范圍，可以抑制大多數(shù)的菌株。 體外試驗表明伏立康唑?qū)�彎孢霉屬和孢子絲菌屬有抗菌作用，但其臨床意義尚不清楚。 治療前應(yīng)采集標(biāo)本進(jìn)行真菌培養(yǎng)，并進(jìn)行其他相關(guān)的實驗室檢查（血清學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查），以便分離和鑒定病原菌。在獲得培養(yǎng)結(jié)果和其他實驗室檢查結(jié)果以前必須先進(jìn)行抗感染治療，但是一旦獲得結(jié)果，應(yīng)據(jù)此調(diào)整用藥方案。 藥敏試驗方法 曲霉菌屬和其他絲狀真菌：曲霉菌屬和其他絲狀真菌的折點標(biāo)準(zhǔn)尚未建立。 念珠菌屬：伏立康唑?qū)δ钪榫鷮俚恼埸c標(biāo)準(zhǔn)僅適用于美國臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(CLSI)M27 微量肉湯稀釋法的 24 小時 MIC 讀數(shù)結(jié)果，或 M44 紙片擴散法 24 小時抑菌圈直徑讀數(shù)結(jié)果。 稀釋法技術(shù)：該法用于定量測定抗真菌藥物的最低抑菌濃度(MIC)，通過 MIC 可估計念珠菌屬對抗真菌藥物的敏感性。MIC 應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)化測定方法在第 24 小時測定（肉湯稀釋法），MIC 值應(yīng)按照下表中的折點標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行解讀。 擴散法技術(shù)：該定性方法需測量抑菌圈直徑，能夠可重復(fù)地評估念珠菌屬對抗真菌藥物的敏感性。該標(biāo)準(zhǔn)化方法需要使用標(biāo)準(zhǔn)化接種物濃度，使用經(jīng) 1 微克伏立康唑浸透的紙片在第 24 小時來檢測酵母菌對伏立康唑的敏感性。下表提供了紙片擴散法的折點標(biāo)準(zhǔn)。 伏立康唑敏感性標(biāo)準(zhǔn)注：目前的數(shù)據(jù)不足以證明光滑念珠菌和伏立康唑的體外藥敏試驗和臨床結(jié)果之間的相關(guān)性。 報告結(jié)果為敏感(S)時表示，抗菌藥物在感染部位達(dá)到通�？蛇_(dá)到的濃度時很可能能夠抑制微生物生長。報告為中介 (I) 則表示結(jié)果可疑，如果微生物對替代藥物、臨床可得藥物不夠敏感，應(yīng)該重復(fù)檢測。此分類意味著在藥物生理性濃集的身體部位或高劑量使用該藥物時，此類藥物具有臨床適用性。此分類也提供了一個緩沖區(qū)，以免因細(xì)小的未能控制的技術(shù)因素導(dǎo)致判讀時出現(xiàn)大的偏差。報告結(jié)果為耐藥(R)時表示，抗菌藥物即使在感染部位達(dá)到通�？蛇_(dá)到的濃度，也可能無法抑制病原體生長；應(yīng)選擇其他療法。 質(zhì)量控制：標(biāo)準(zhǔn)化藥敏試驗方法需要使用實驗室控制來監(jiān)控和確保試驗用品和試劑、試驗操作人員技術(shù)的準(zhǔn)確性和精確性。下表中注明的范圍數(shù)值是用標(biāo)準(zhǔn)的伏立康唑粉末來測定的。對于使用 1μg 紙片的稀釋技術(shù)需要符合下表的標(biāo)準(zhǔn)。 注：質(zhì)控微生物是具有與耐藥機制相關(guān)的生物學(xué)特性及真菌遺傳學(xué)表達(dá)特性的特定微生物菌株，無臨床意義。 伏立康唑經(jīng)藥敏試驗結(jié)果驗證可接受的質(zhì)控范圍

* 由于在最初的質(zhì)控研究中存在廣泛的實驗室間變異，尚未確定該菌株/抗真菌藥組合的質(zhì)控范圍。 ATCC 是美國標(biāo)準(zhǔn)生物品收藏中心的注冊商標(biāo)。 在動物模型中活性：伏立康唑在免疫功能正常和/或免疫抑制的豚鼠中，對煙曲霉(包括一株對伊曲康唑敏感性降低的菌株)或念珠菌屬 [白念珠菌(包括一株對氟康唑敏感性降低的菌株)、克柔念珠菌和光滑念珠菌]所致的全身性和/或肺部感染有效，該研究的終點是：感染動物的生存期延長和/或靶器官的真菌負(fù)荷減輕。在一項試驗中，伏立康唑在免疫功能正常的豚鼠中對尖端賽多孢感染有效。 耐藥性：現(xiàn)已知有伏立康唑耐藥性發(fā)展的可能。耐藥機制可能包括ERG11基因突變（該基因負(fù)責(zé)編碼目標(biāo)酶，羊毛甾醇 14α-去甲基化酶）、ATP 結(jié)合盒外排轉(zhuǎn)運蛋白（即念珠菌耐藥性CDR 泵）基因表達(dá)的上調(diào)以及降低藥物靶向結(jié)合能力，或者這些機制的混合。目前尚未獲知伏立康唑抗菌譜中的各類真菌耐藥性發(fā)展的情況。 對氟康唑和伊曲康唑敏感性降低的真菌對伏立康唑的敏感性亦有可能降低，提示在這些唑類藥物中可能存在著交叉耐藥。交叉耐藥與臨床療效之間的關(guān)系尚未完全確立。如果臨床病例的分離菌呈現(xiàn)交叉耐藥，則可能需要更換其他抗真菌藥物治療。 毒理研究 遺傳毒性：在體外人淋巴細(xì)胞培養(yǎng)過程中加入伏立康唑，可觀察到伏立康唑的致畸變作用（主要為染色體斷裂）。在Ames試驗、CHO試驗，小鼠微核試驗或DNA修復(fù)試驗（程序外DNA合成試驗）中均未發(fā)現(xiàn)伏立康唑有基因毒性。 生殖毒性：在類似于人類治療劑量的暴露量下，伏立康唑?qū)π坌院痛菩源笫蟮纳�殖能力均未見損害。伏立康唑的全身暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量時，對大鼠具有致畸作用，對家兔具有胚胎毒性。在圍產(chǎn)期研究中，大鼠給予低于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量后，妊娠時間延長、分娩時間延長、引起難產(chǎn)導(dǎo)致母鼠死亡、圍產(chǎn)期幼鼠存活率降低。與其他唑類抗真菌藥相仿，伏立康唑影響分娩的機制很可能有種屬特異性，包括降低雌二醇的水平。 致癌性：在大鼠和小鼠中進(jìn)行了為期2年的伏立康唑致癌性研究。大鼠分別經(jīng)口給予伏立康唑6、18或50mg/kg（按mg/m2計算，分別為常用維持劑量的0.2、0.6或1.6 倍）。在給予50mg/kg伏立康唑的雌鼠中檢測到肝細(xì)胞腺瘤，在給予6mg/kg和50mg/kg劑量的雄鼠中檢測到肝細(xì)胞癌。小鼠分別經(jīng)口給予10、30或100mg/kg伏立康唑（按mg/m2計算，分別為常用維持劑量的0.1，0.4或1.4 倍），在兩種性別的小鼠中均檢測到肝細(xì)胞腺瘤，在給予1.4倍常用維持量伏立康唑的雄小鼠中還檢測到了肝細(xì)胞癌。 其他：重復(fù)給藥的毒性研究提示伏立康唑的靶器官為肝臟。與其他抗真菌藥相似，實驗動物發(fā)生肝毒性時的血漿暴露量相當(dāng)于人用治療劑量所達(dá)到的暴露量。大鼠、小鼠和犬的實驗發(fā)現(xiàn)伏立康唑也可誘導(dǎo)腎上腺發(fā)生微小病變。 【藥代動力學(xué)】1、一般藥代動力學(xué)特點：分別在健康受試者、特殊人群和患者中進(jìn)行了伏立康唑的藥代動力學(xué)研究。對伴有曲霉病危險因素(主要為淋巴系統(tǒng)或造血組織的惡性腫瘤)的患者研究發(fā)現(xiàn)，每日2次口服伏立康唑，每次200mg或300mg，共14天，其藥代動力學(xué)特點（包括吸收快，吸收穩(wěn)定，體內(nèi)蓄積和非線性藥代動力學(xué)）與健康受試者一致。 由于伏立康唑的代謝具有飽和性，所以其藥代動力學(xué)呈非線性，暴露藥量增加的比例遠(yuǎn)大于劑量增加的比例。因此如果口服劑量從每日2次，每次200mg增加到每日2次，每次300mg時，估計暴露量（AUCτ）平均增加2.5倍�？诜�200mg的維持劑量（對于體重小于40kg的患者則為100mg）能夠達(dá)到近似于 3mg/kg 靜脈給藥的伏立康唑暴露量。而口服 300mg的維持劑量（對于體重小于40kg的患者則為150mg）則能達(dá)到近似于4mg/kg 靜脈給藥的暴露量。當(dāng)給予受試者推薦的負(fù)荷劑量（靜脈滴注或口服）后，24小時內(nèi)其血藥濃度接近于穩(wěn)態(tài)濃度。如不給予負(fù)荷劑量，每日2次多劑量給藥后大多數(shù)受試者的血藥濃度約在第6天時達(dá)到穩(wěn)態(tài)。 吸收：口服本品吸收迅速而完全，給藥后1~2小時達(dá)血藥峰濃度�？诜�后絕對生物利用度約為96%。分別口服片劑200mg和5ml規(guī)格為40mg/ml干混懸劑，兩者體內(nèi)生物等效。當(dāng)多劑量給藥，且與高脂肪餐同時服用時，伏立康唑的血藥峰濃度和給藥間期的藥時曲線下面積分別減少58%和37%。胃液 pH 值改變對本品吸收無影響。 分布：穩(wěn)態(tài)濃度下伏立康唑的分布容積為4.6 L/kg，提示本品在組織中廣泛分布。血漿蛋白結(jié)合率約為58%。一項研究中，對8名患者的腦脊液進(jìn)行了檢測，所有患者的腦脊液中均可檢測到伏立康唑。 生物轉(zhuǎn)化：體外試驗表明伏立康唑通過肝臟細(xì)胞色素 P450 同工酶，CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4代謝。 伏立康唑的藥代動力學(xué)個體間差異很大。 體內(nèi)研究表明CYP2C19在本品的代謝中有重要作用，這種酶具有基因多態(tài)性，例如：15~20%的亞洲人屬于弱代謝者，而白人和黑人中的弱代謝者僅占 3~5%。在健康白人和健康日本人中的研究表明：弱代謝者的藥物暴露量（AUCτ）平均比純合子強代謝者的暴露量高4 倍，雜合子強代謝者的藥物暴露量比純合子強代謝者高 2 倍。 伏立康唑的主要代謝產(chǎn)物為N-氧化物，在血漿中約占72%。該代謝產(chǎn)物抗菌活性微弱，對伏立康唑的藥理作用無顯著影響。 清除：伏立康唑主要通過肝臟代謝，僅有少于2%的藥物以原形經(jīng)尿排出。 給予用放射性同位素標(biāo)記過的伏立康唑后，多次靜脈滴注給藥者和多劑量口服給藥者中分別約有 80%和 83%的放射活性在尿中回收。絕大多數(shù)的放射活性（>94%）在給藥（靜脈滴注或口服）后 96 小時內(nèi)經(jīng)尿排出。 伏立康唑的終末半衰期與劑量有關(guān)。口服200mg后終末半衰期約為6小時。由于其非線性藥代動力學(xué)特點，終末半衰期值不能用于預(yù)測伏立康唑的蓄積或清除。 2、藥代動力學(xué)—藥效動力學(xué)的關(guān)系：在10項治療研究中，受試者的平均血漿濃度和最大血漿濃度的中位數(shù)分別為2425ng/ml（四分位區(qū)間1193-4380ng/ml)和 3742ng/ml（四分位區(qū)間 2027-6302ng/ml)。在研究中未發(fā)現(xiàn)平均、最大和最低血藥濃度與治療結(jié)果有關(guān)。 對臨床研究資料中藥代動力學(xué)—藥效動力學(xué)的分析發(fā)現(xiàn)，伏立康唑的血藥濃度與肝功能試驗異常和視覺障礙有關(guān)。未在預(yù)防研究中探討劑量調(diào)整。 3、特殊人群中的藥代動力學(xué) 性別：一項多劑量口服給藥的研究中，健康年輕女性的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18~45歲）分別高83%和113%。在同一研究中，健康老年女性的Cmax和AUCτ與健康老年男性（≥65歲）無顯著差異。 臨床應(yīng)用中，不同性別的患者無需調(diào)整劑量。伏立康唑在男性和女性患者中的安全性和血藥濃度相仿，因此，無需按照性別調(diào)整劑量。 老年人：一項多劑量口服給藥的研究中，健康老年男性（≥65歲）的Cmax和AUCτ較健康年輕男性（18~45歲）分別高61%和85%。但健康老年女性（≥65歲）的Cmax和AUCτ 與健康年輕女性（18~45歲）無顯著差異。 治療研究中未按照年齡調(diào)整用藥劑量。研究中觀察了血藥濃度與年齡之間的關(guān)系。伏立康唑在年輕患者和老年患者中的安全性相仿，因此老年患者應(yīng)用本品無需調(diào)整劑量。 兒童：兒童和青少年患者中的推薦劑量是根據(jù)112例 2～＜12歲免疫缺陷兒童患者和 26例12～＜17歲免疫缺陷青少年患者的群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果提出的。在3項兒童藥代動力學(xué)研究中，對3、4、6、7、8mg/kg每日2次的多劑量靜脈滴注，以及4mg/kg，6mg/kg和200mg每日 2 次的多劑量口服用藥（使用口服干混懸劑）進(jìn)行了評價。在一項青少年藥代動力學(xué)研究中，對第1天負(fù)荷劑量靜脈給藥6mg/kg，每日2次，隨后維持劑量靜脈給藥4mg/kg，每日2次，和維持劑量口服300mg 片劑，每日兩次進(jìn)行了評價。與成年人相比，兒童患者中觀察到的受試者間變異率較大。 兒童和成年人的群體藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)對比結(jié)果表明，兒童靜脈滴注9mg/kg 負(fù)荷劑量后總暴露量（AUC）預(yù)計與成年人靜脈滴注 6mg/kg 負(fù)荷劑量后的總暴露量相當(dāng)。兒童靜脈滴注4mg/kg和 8mg/kg 維持劑量，每日兩次后的預(yù)計總暴露量分別和成年人靜脈滴注3mg/kg和 4mg/kg，每日 2 次給藥后的總暴露量相當(dāng)。兒童口服 9mg/kg 維持劑量每日 2 次后（最大劑量為350mg）的預(yù)計總暴露量與成年人口服200mg每日2次后的總暴露量相當(dāng)。靜脈滴注 8mg/kg 提供的伏立康唑藥物暴露量比口服 9mg/kg 提供的伏立康唑藥物暴露量高約 2 倍。 相對于成年人，兒童患者因肝臟與體重比例較大，靜脈滴注較高維持劑量，消除能力也較高，但兒童患者的口服生物利用度可能因吸收不良和年齡小體重輕受到限制。在這種情況下，推薦靜脈滴注伏立康唑。 大多數(shù)青少年患者使用伏立康唑藥物暴露量與接受相同給藥方案的成年人相當(dāng)。在某些低體重的青少年中，觀察到伏立康唑藥物暴露量較低，很可能這些受試者使用伏立康唑的代謝情況與兒童類似�；�于群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果，建議體重不足50kg的 12～14歲青少年接受兒童劑量（見【用法用量】）。 腎功能障礙者：腎功能正常、以及輕度（肌酐清除率為41~60ml/min）至重度（肌酐清除率為<20ml/min）腎功能障礙者分別口服本品單劑 200mg，伏立康唑藥代動力學(xué)參數(shù)均未發(fā)生顯著改變。不同程度腎功能損害者的血漿蛋白結(jié)合率相仿。參見【用法用量】和【注意事項】中的劑量和腎功能監(jiān)測建議。 肝功能障礙者：單劑口服伏立康唑 200mg 后，輕度到中度肝硬化患者（Child-pugh A 和 B）的AUCτ 較肝功能正常者高 233%。蛋白結(jié)合率不受肝功能損害影響。 一項多劑量口服給藥的研究中，中度肝硬化患者（Child-pugh B）的維持劑量為每日 2次，每次 100mg；肝功能正常者每日 2 次，每次 200mg, 結(jié)果兩者 AUCτ相仿。尚無嚴(yán)重肝硬化患者（Child-pugh C）的藥代動力學(xué)資料。肝功能損害時的推薦劑量和監(jiān)測參見【用法用量】和【注意事項】。 

【貯藏】密閉，在室溫下保存。 

【包裝】鋁箔包裝；10 片/盒，30 片/盒。

【有效期】36個月 

【生產(chǎn)企業(yè)】企業(yè)名稱：Pfizer Italia S.r.l. 生產(chǎn)地址：Localita Marino del Tronto, 63100 Ascoli Piceno, Italy 

伏立康唑片（威凡）說明書圖片版

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伏立康唑片（威凡）生產(chǎn)廠家簡介

Pfizer Italia S.r.l.

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