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拉米夫定片
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【藥品名稱】
通用名稱：拉米夫定片
英文名稱：LamivudineTablets
商品名稱：賀甘定
【成份】拉米夫定
【性狀】本品為薄膜衣片，障去薄膜衣后顯白色。
【適應(yīng)癥】
拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?br />【功能主治】拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高和病毒活動(dòng)復(fù)制的、肝功能代償?shù)某赡曷砸倚透窝撞∪说闹委煛?br />【規(guī)格】0.1g
【包裝】鋁塑包裝，7片/板/盒；7片/板×2板/盒；7片/板×3板/盒
【用法用量】
本品應(yīng)在對(duì)慢性乙型肝炎治療有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用，推薦劑量為每次0.1g(一片)，每日一次，飯前或飯后服用均可。療程對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的病人，根據(jù)已有的研究資料，建議應(yīng)用本品治療至少1年，且在治療后發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換(即HBeAg轉(zhuǎn)陰、HBeAb陽(yáng)性)，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，ALT正常，經(jīng)過連續(xù)2次，至少間隔3個(gè)月檢測(cè)確認(rèn)療效鞏固，可考慮終止治療。對(duì)于HBeAg陰性的病人，尚未確定合適的療程，在發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換或治療無(wú)效(HBVDNA水平或ALT水平仍持續(xù)升高)者，可以考慮終止治療。對(duì)于考慮出現(xiàn)YMDD變異的病人，如果其HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可在密切觀察下繼續(xù)用藥，必要時(shí)加強(qiáng)支持治療。如果其HBVDNA和ALT持續(xù)在治療前水平以上，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，在密切監(jiān)察下由醫(yī)師視具體病情采取適宜的療法。如果經(jīng)過2次，至少間隔3個(gè)月檢測(cè)確認(rèn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，HBVDNA轉(zhuǎn)陰，可考慮終止治療。對(duì)于在本品治療過程中合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。如果治療期間HBVDNA和ALT仍持續(xù)在治療前水平以上，治療前HBaAg陽(yáng)性的病人未出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換。提示治療無(wú)效，可考慮終止治療。對(duì)顯示有肝臟組織學(xué)檢查等其它臨床指征的，在本品治療過程中出現(xiàn)病情進(jìn)展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，井應(yīng)加強(qiáng)對(duì)癥保肝治療。如果終止拉米夫定治療，在停藥后至少4個(gè)月內(nèi)，醫(yī)生應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行密切隨訪觀察(隨訪頻率根據(jù)病人情況而定)，定期檢測(cè)ALT和膽紅素水平，HBVDNA和HBeAg情況，以防肝炎復(fù)發(fā)，4個(gè)月后，可根據(jù)臨床需要繼續(xù)隨訪病人。腎功能損傷者：由于腎清除功能下降，中度至嚴(yán)重腎功能損害者服用本品后，血清拉米夫定濃度(藥時(shí)曲線下面積AUC)有所升高�？紤]到劑量調(diào)整的準(zhǔn)確性，拉米夫定100mg片劑禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。肝功能損傷者：對(duì)有嚴(yán)重肝功能損傷者，包括晚期肝病等待接受肝移植患者的研究數(shù)據(jù)表明，除非患者合并腎功能損害，否則單純肝功能不全不會(huì)對(duì)拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果提示，對(duì)有中度或重度肝臟損害的患者不必調(diào)整用藥劑量。
【不良反應(yīng)】
在[警告]和[注意事項(xiàng)]中也描述了在使用拉米夫定時(shí)報(bào)告的多種嚴(yán)重不良事件(乳酸性酸中毒和伴有脂肪變性的嚴(yán)重肝臟腫大，乙型肝炎的治療后加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應(yīng)減弱相關(guān)的病毒變異的出現(xiàn))。在慢性乙型肝炎病人中進(jìn)行的臨床研究顯示，多數(shù)患者對(duì)拉米夫定有良好的耐受性。多數(shù)不良事件的發(fā)生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似，詳見下表。最常見的不良事件為不適和乏力、呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉。在成人中進(jìn)行的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)治療期間出現(xiàn)的部分不良事件(發(fā)生率≥5%)研究(1-3)拉米夫定用于HIV患者：在HIV感染者中，安全性信息反映出拉米夫定的劑量(150毫克每日兩次)比用于治療慢性乙型肝炎HIV陰性患者的劑量高。用拉米夫定作為聯(lián)合給藥方案的一部分治療HIV感染的臨床試驗(yàn)中，含拉米夫定治療組中出現(xiàn)的幾種臨床不良事件比對(duì)照組發(fā)生率高。這些不良事件包括鼻部征象和癥狀(20%比11%)、頭暈(10%比4%)，以及抑郁癥(9%比4%)。對(duì)照性臨床試驗(yàn)中，觀察到2613名接受150毫克，每日兩次的成年患者中有9人(＜0.5%)發(fā)生胰腺炎。含拉米夫定治療組中的實(shí)驗(yàn)室異常結(jié)果報(bào)告率較高包括嗜中性白血球減少癥和肝功化驗(yàn)值升高(一項(xiàng)研究中對(duì)HIV/HBV雙重感染患者進(jìn)行的回顧性分析中，含拉米夫定治療組的發(fā)生率也較高)，以及淀粉酶升高。更多信息請(qǐng)參見用于治療HIV感染的拉米夫定片劑和口服液中的完整處方信息。臨床試驗(yàn)和上市后臨床應(yīng)用的資料：ALT升高在臨床試驗(yàn)中，拉米夫定治療組的病人比安慰劑組的病人更易出現(xiàn)停藥后的ALT升高。但是，在肝功能代償病人的對(duì)照性臨床試驗(yàn)中，有關(guān)停藥后發(fā)生伴有膽紅素升高和/或肝功能不全臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重ALT升高情況，在拉米夫定治療組與安慰組之間無(wú)顯著差異。這些復(fù)發(fā)性肝炎事件與拉米夫定治療或以前基礎(chǔ)疾病之間的關(guān)系尚未確定(參見[警告])。肌酸磷酸激酶(CPK)升高在臨床試驗(yàn)中，拉米夫定治療組的病人比安慰劑組的病人CPK升高的發(fā)生率略高(9%比5%，美國(guó)人群中)但差異沒有顯著性，然而對(duì)上市后臨床應(yīng)用資料的分析顯示，這一事件的發(fā)生與拉米夫定治療有關(guān)。同時(shí)，在上市后的臨床應(yīng)用中還發(fā)現(xiàn)下列不良事件。非常罕見的血小板減少癥。非常罕見的肌肉功能障礙，包括肌痛、痙攣和橫紋肌溶解；在中國(guó)進(jìn)行的2200例IV期臨床研究中觀察到以下不良反應(yīng)口干1例，全身猩紅熱樣皮疹1倒，CPK和血小板降低1例，重癥肝炎住院1例。其它上市后臨床應(yīng)用中的觀察：在拉米夫定獲準(zhǔn)在臨床使用期間發(fā)現(xiàn)了下列事件。由于這些事件來(lái)自一組樣本量不詳?shù)娜巳旱淖栽笀?bào)告，因此，不能對(duì)發(fā)生率做出估計(jì)。所以收錄這些事件，是因?yàn)檫@些事件的嚴(yán)重性、報(bào)告頻宰、可能與拉米夫定存在困累關(guān)系或是所有這些因素的綜臺(tái)結(jié)果。消化系統(tǒng)：口腔炎；內(nèi)分泌和代謝；高血糖；全身；無(wú)力；血液和淋巴系統(tǒng)；貧血，純紅細(xì)胞再生障礙性貧血，淋巴結(jié)疾病，脾腫大。肝臟和胰腺：乳酸性酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結(jié)束后肝炎加重(參見[警告]和[注意事項(xiàng)])；過敏：過敏反應(yīng)，風(fēng)疹；肌肉骨骼：橫紋肌溶解。神經(jīng)系統(tǒng)：感覺異常，外周神經(jīng)病變；呼吸系統(tǒng)：呼吸音異常/哮鳴。皮膚：脫發(fā)，瘙癢，皮疹。
【禁忌】對(duì)拉米夫定或制劑中其他任何成份過敏者禁用。
【注意事項(xiàng)】
應(yīng)提醒病人注意：拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物。病人必須在有乙肝治療經(jīng)驗(yàn)的�？漆t(yī)生指導(dǎo)下用藥，不能自行停藥，并需在治療中進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。至少應(yīng)每3個(gè)月測(cè)一次ALT水平，每6個(gè)月測(cè)一次HBVDNA和HBeAg。HBsAg陽(yáng)性但ALT水平正常的病人：即使HBeAg和/或HBVDNA陽(yáng)性，也不宜開始拉米夫定治療，應(yīng)定期隨訪觀察，根據(jù)病情變化而再考慮。耐藥相關(guān)性HBV變異株的出現(xiàn)：在對(duì)照性臨床試驗(yàn)中，初始下降到檢測(cè)限下之后的HBVDNA，在拉米夫定存在下又再次出現(xiàn)的患者中檢測(cè)到了YMDD突變型HBV，這些變異株與體外試驗(yàn)中對(duì)拉米夫定的敏感性下降有關(guān)。在52周時(shí)具有YMDD變異HBV的拉米夫定治療患者與沒有YMDD變異跡象的拉米夫定治療患者相比，所表現(xiàn)出的治療應(yīng)答下降，包括較低的HBeAg血清轉(zhuǎn)化率和HBeAg消失率(不超過安慰劑給藥組)。較高的陽(yáng)性HBVDNA的再出現(xiàn)率，以及較高的ALT升高率。在對(duì)照試驗(yàn)中，當(dāng)患者出現(xiàn)YMDD變異時(shí)，他們的HBVDNA和ALT將比自身先前的治療時(shí)水平升高。已有報(bào)告在某些具有YMDD變異的患者，包括來(lái)自肝臟移植患者和來(lái)自其它臨床試驗(yàn)的患者中，出現(xiàn)乙型肝炎惡化情況，包括死亡。在臨床實(shí)踐中，如果懷疑出現(xiàn)病毒變異株，則在拉米夫定治療期間監(jiān)測(cè)ALT和HBVDNA水平將有助于進(jìn)行治療決策。研究人群的限制：尚未在失代償性肝病或器官移植患者.小于2歲的兒科患者.乙肝病毒和丙肝病毒.丁型肝炎或HIV雙重感染者.或者其他未包含進(jìn)入主要的III期臨床對(duì)照性研究的患者中確立拉米夫定的安全性和有效性。沒有妊娠婦女和對(duì)母嬰垂直傳播影響的相關(guān)數(shù)據(jù)，所以應(yīng)使用適當(dāng)?shù)膵雰好庖咭员苊庑律鷥焊腥疽腋尾《�。治療期間對(duì)患者的評(píng)價(jià)：治療期間應(yīng)由有慢性乙型肝炎治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。尚未確立使用拉米夫定治療1年以上的安全性和療效。治療期間，例如持久性ALT重新升高.HBVDNA水平在初期下降到檢測(cè)限以下之后又隨時(shí)間而上升.肝病的臨床征象或癥狀惡化和/或肝壞死性炎癥觀察結(jié)果惡化等此類事件合并出現(xiàn)時(shí)，可看作治療應(yīng)答消失的潛在反映。在確定是否繼續(xù)本品進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)考慮此類觀察結(jié)果。最佳治療期.治療過程中出現(xiàn)持久的HBeAg血清轉(zhuǎn)化，以及治療應(yīng)答與遠(yuǎn)期結(jié)果如肝細(xì)胞性癌癥或失代償性肝硬化之間的關(guān)系尚不明確。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】本品對(duì)妊娠婦女的安全性尚未建立。動(dòng)物的生殖研究表明本品沒有致畸性，對(duì)雌性和雄性的生殖能力也沒有影響。當(dāng)妊娠家兔服用相當(dāng)于人類治療劑量的藥物時(shí)，可增加早期胚胎死亡的幾率。拉米夫定可通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過胎盤，新生動(dòng)物體內(nèi)的血清藥物濃度與母體和臍帶內(nèi)的相似。目前尚無(wú)本品用于孕婦的資料，因此服藥期間不宜懷孕。對(duì)于使用拉米夫定期間不慎懷孕的婦女必須考慮到停止拉米夫定治療后肝炎復(fù)發(fā)的可能性．是否終止妊娠，須權(quán)衡利弊并與患者及其家屬商量。哺乳口服給藥后，拉米夫定在母乳中的濃度與血漿中的相似[范圍在1-8μg/ml(4.4-34.9μmol/L)]，故建議正在服藥的婦女不要哺乳嬰兒。
【兒童用藥】在中國(guó)尚無(wú)兒童使用拉米夫定的數(shù)據(jù)。
【老人用藥】參見成人用法用量。
【藥物相互作用】
由于本品的藥物代謝和血漿蛋白結(jié)合率低，并主要以藥物原型經(jīng)腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發(fā)生率很低。拉米夫定主要是以活性有機(jī)陽(yáng)離子的形式清除，在與具有相同排泄機(jī)制的藥物同時(shí)使用時(shí)，特別是當(dāng)該藥物主要清除途徑是通過有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的主動(dòng)腎臟分泌時(shí)(如甲氧芐啶)，應(yīng)考慮其相互作用，其他以這種機(jī)制清除的部分藥物(如雷尼替丁、西咪替丁)，經(jīng)研究表明與拉米夫定無(wú)相互作用。主要以活性有機(jī)陰離子形式或經(jīng)腎小球?yàn)V過排出的藥物與拉米夫定不發(fā)生具有顯著臨床意義的相互作用。拉米夫定與甲氧芐啶(160mg)/磺胺甲噁唑(800mg)同時(shí)服用后，可使拉米夫定的暴露量增加40%，但拉米夫定并不影響甲氧芐啶/磺胺甲噁唑藥代動(dòng)力學(xué)特性，所以除非患者有腎功能損傷，否則無(wú)需調(diào)整拉米夫定的用藥劑量。當(dāng)拉米夫定與齊多夫定同時(shí)服用時(shí)，可觀察到齊多夫定的Cmax有適度的增加，約28%，但系統(tǒng)生物利用度(藥時(shí)曲線下面積AUC)無(wú)顯著變化，齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。同時(shí)使用拉米夫定與α-干擾素，二者之間無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用；臨床上來(lái)觀察到拉米夫定與常用的免癌抑制劑(如，環(huán)孢素A)之間明顯的不良相互作用。但尚來(lái)對(duì)此進(jìn)行正式的研究。同時(shí)使用拉米夫定和扎西他濱(zalcitabine)時(shí)，拉米夫定可能抑制后者在細(xì)胞內(nèi)的磷酸化。因此建議，不要同時(shí)使用這兩種藥。
【藥物過量】沒有已知的拉米夫定解毒劑。曾報(bào)告一名成年人吞服了6克拉米夫定，沒有記錄到臨床征象或癥狀，且無(wú)正常保存的血液學(xué)化驗(yàn)結(jié)果。鑒于通過(4小時(shí))血液透析、非臥床腹膜透析和自動(dòng)腹膜透析所清除的拉米夫定的量微不足道，所以尚不明確拉米夫定過量事件中連續(xù)性血液透析所能提供的臨床效益。如果發(fā)生藥物過量，則應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，需要時(shí)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化支持性治療。
【藥理】拉米夫定為核苷類似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，成為拉米夫定蘭磷酸鹽(L-TP)，并以環(huán)腺昔磷酸形式通過乙型肝炎病毒(HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈合成中止。拉米夫定三磷酸鹽是哺乳動(dòng)物α、β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑。在體外實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細(xì)胞中的半衰期為17-19小時(shí)。拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系及感染動(dòng)物模型上均表現(xiàn)出對(duì)乙型肝炎病毒的抑制作用。但其中有兩種動(dòng)物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和14天內(nèi)分別出現(xiàn)乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升。長(zhǎng)期使用拉米夫定，可導(dǎo)致HBV對(duì)其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應(yīng)區(qū)YMDD序列552位點(diǎn)上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點(diǎn)上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關(guān)。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的復(fù)制能力低于野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對(duì)拉米夫定的體外敏感性下降有關(guān)。
【毒理】遺傳毒性拉米夫定在微生物致突變?cè)囼?yàn)和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細(xì)胞和小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg/kg（血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量的60-70倍），未見明顯的遺傳毒性。生殖毒性大鼠經(jīng)口給予拉米夫定4000mg/kg/天（血藥濃度為人臨床血藥濃度的80-120倍），其生育力和斷奶后仔代的存活、生長(zhǎng)、發(fā)育未受明顯影響。大鼠和家免分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg/kg/天（血藥濃度約為人臨床推薦劑置血藥濃度的60倍），均未表現(xiàn)出明顯的致畸作用。當(dāng)家兔血藥濃度與人臨床推薦劑量的血藥菲度相近時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高。但大鼠血藥濃度選到相當(dāng)于人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時(shí)，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)妊娠大鼠和象兔的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi)。尚無(wú)拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究資料。哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近。致癌性大鼠和小鼠的長(zhǎng)期致癌試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)暴露水平達(dá)到人臨床暴露水平的34倍（小鼠）和200倍（大鼠）時(shí)未表現(xiàn)出明顯的致癌性。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】YBH00202011
【藥代動(dòng)力學(xué)】
吸收一拉米夫定可披胃腸道良好吸收，正常情況下成人口服拉米夫定后生物利用度為80-85%�？诩〗o藥后-最犬18:血藥濃度(Cmax)的平均達(dá)峰時(shí)間(Tmax)約為1小時(shí)。以每日一次，每次100mg的治療劑量給予拉米夫定，其最大血藥濃度Cmax為1.1-1.5μg/ml(4.8-6.5μmol/L)左右，谷值血藥濃度為0.015-0.020μg/ml(0.065-0.087μmol/L)。拉米夫定與食物同時(shí)服用可延遲Tmax并降低Cmax(最大至47%)，但不會(huì)改變其生物利用度(按藥時(shí)曲線下面積計(jì)算)，因此，飯前和飯后服用本品均可。分布靜脈給藥研究結(jié)果表明，拉米夫定平均分布容積1.3L/kg，在治療劑量范圍內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)呈線性，并且與白蛋白的血漿蛋白結(jié)合率較低(＜36%)。有限的資料表明拉米夫定可通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)入腦脊液(CSF)中，口服拉米夫定2-4小時(shí)后，腦脊液/血清中藥物濃度的比值平均約為0.12。代謝代謝是拉米夫定清除的一個(gè)次要途徑，唯一已知的拉米夫定在人體中的代謝物是轉(zhuǎn)硫代謝物。由于拉米夫定的肝臟代謝程度低(5-10%)，且血漿蛋白結(jié)合率低，所以拉米夫定與其代謝物之間發(fā)生相互作
【ATC分類】J05A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD003995
【貯藏】遮光、密閉，在陰涼干燥處保存。
