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托卡朋片
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【藥品名稱】
通用名稱：托卡朋片
英文名稱：TolcaponeTablets
商品名稱：森得寧
【成份】托卡朋
【性狀】本品為著色的薄膜衣片,除去包衣后顯黃色。
【適應(yīng)癥】
本品用于接受左旋多巴和卡比多巴聯(lián)合治療的原發(fā)性帕金森病的輔助治療。
【功能主治】本品用于接受左旋多巴和卡比多巴聯(lián)合治療的原發(fā)性帕金森病的輔助治療。
【規(guī)格】100mg/片
【包裝】100mg/片×12片/盒
【用法用量】
口服。推薦劑量為100mg一日三次。作為左旋多巴/卡比多巴治療的疊加用藥。托卡朋片一日口服三次。白天的第一劑應(yīng)與左旋多巴制劑白天的第一劑同時服用,此后約間隔6和12小時再服藥。托卡朋片可與或不與食物同服,它可與左旋多巴/卡比多巴的常釋和緩釋劑型合用。在臨床試驗中,如果患者每日左旋多巴劑量超過600mg或在治療開始前有中度或重度的運動障礙,則大多數(shù)患者需減少其每日左旋多巴劑量。伴有肝功能或腎損傷的患者:因服用本品有損害肝臟的危險,任何有肝臟疾病的患者均不能服用本品。因此,開始服用本品時患者的SGPT/ALT或SGOT/AST均不得超過正常值的上限或者肝功能有其他異常改變。對于輕度或中度腎損傷者無需作劑量調(diào)整,重度腎功能損傷的患者需使用本品時,應(yīng)極為慎重。對于肌酐清除率低于25mg/min的患者的托卡朋用藥安全性尚未確定。
【不良反應(yīng)】
據(jù)國外臨床研究資料顯示:上市后發(fā)生的與托卡朋相關(guān)的嚴重不良事件。在上市后的應(yīng)用中已報告有肝細胞損傷,包括暴發(fā)性肝功能衰竭而導(dǎo)致死亡的病例。在1998年1O月在近6O,0OO名服用托卡朋的病例中有3例發(fā)生了致命性暴發(fā)性肝功能衰竭,在世界范圍內(nèi)每年大約有4O,00O名患者服用托卡朋。其發(fā)病率高于普通人群約10-1OO倍。服用托卡朋而增加肝功能損傷的問題不可忽視。上市前的臨床研究中發(fā)現(xiàn)的不良事件。(以下所列不良事件與服用托卡朋是否有因果關(guān)系尚不明確。)在隨機雙盲與安慰劑對照的臨床研究中發(fā)現(xiàn)的不良事件如下:發(fā)生率5%的不良事件為:運動障礙、惡心、睡眠紊亂、肌張力障礙、多夢、厭食、肌肉痛性痙攣、直立性不適、嗜睡、腹瀉、精神錯亂、昡暈、頭痛、幻覺、嘔吐、便秘、疲勞、上呼吸道感染、虛脫、多汗、尿道感染、口干、腹痛、尿變色。以下按各系統(tǒng)排列。(常見事件的發(fā)生率為大于1/100;偶見事件的發(fā)生率為1/100至1/1000;罕見事件的發(fā)生率為小于1/1000)。神經(jīng)系統(tǒng)-常見:抑郁、焦慮、嗜睡、感覺減退、震顫、語言障礙、眩暈、情緒不穩(wěn);偶見:神經(jīng)痛、記憶缺失(遺忘癥)、錐體外系癥狀、敵意、性欲增加、躁狂反應(yīng)、神經(jīng)過敏、類偏執(zhí)妄想反應(yīng)、腦缺血、腦血管意外、妄想、性欲減退、神經(jīng)病、情感淡漠、舞蹈病、手足徐動癥、肌陣攣、精神病、思維異常、抽搐;罕見:人格變態(tài)、譫忘、腦病、偏癱、腦膜炎。消化系統(tǒng)-常見:牙齒疾病;偶見:呑咽困難、胃腸道出血、胃腸炎、口腔潰瘍、流涎增多、大便異常、食管炎、膽石病、結(jié)腸炎、舌疾、直腸疾病;罕見:膽囊炎、十二指腸潰瘍、胃腸道腫瘤,胃張力缺乏。全身性疾病-常見:脅部疼痛、意外損傷、腹痛、感染、虛弱、體重減輕;偶見:疝、疼痛、過敏反應(yīng)、峰窩織炎、真菌感染、病毒感染、癌癥、寒戰(zhàn)、細菌感染、贅生物、膿腫、面部水腫、罕見:死亡。心血管系統(tǒng)-常見:心悸;偶見:高血壓、血管擴張、心絞痛、心衰、心房纖顫、心動過速、偏頭痛、主動脈狹窄、心律失常、動脈痙攣、心動過緩、腦出血、冠脈疾病、心臟驟停、心肌梗塞、心肌缺血、肺栓塞;偶見:動脈硬化、心血管疾病、心包積液、血栓形成。肌肉骨髂系統(tǒng)-常見:肌痛、關(guān)節(jié)痛、肢體痛、骨折;偶見:腱鞘炎、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)疾病。泌尿生殖系統(tǒng)-常見:尿淋漓、陽萎;偶見:前列腺疾病、排尿困難、夜尿癥、尿頻、尿潴留、子宮弛緩、子宮疾病、陰道炎。罕見:膀胱結(jié)石、卵巢癌、子宮出血。呼吸系統(tǒng)-常見:支氣管炎、咽炎、肺炎;偶見:咳嗽增多、鼻炎、哮喘、鼻出血、呼吸性堿中毒、喉炎、呃逆;罕見:窒息、缺氧、肺水腫。皮膚及附屬物-常見:皮疹。偶見:帶狀皰疹、瘙癢、脂溢性皮炎、皮膚褪色、濕疹、多形紅斑、皮膚病、癤病、單純皰疹、蕁麻疹。特殊感覺-常見:耳鳴、藍視癥、竇炎;偶見:復(fù)視、耳痛、眼出血、眼痛、流淚失常、中耳炎、嗅覺倒錯;罕見:青光眼。代謝和營養(yǎng)-常見:水腫、高膽固醇血癥、口渴、脫水。血液和淋巴系統(tǒng)-常見:貧血;罕見:白血病、血小板減少。內(nèi)分泌系統(tǒng)-偶見:糖尿病。未分類-常見:外科手術(shù)。
【禁忌】患肝臟疾病的患者以及目前SGPT/ALT或SGOT/AST超過正常值上限的患者禁用本品;嚴重腎功能損害的患者禁用本品;對托卡朋及本品中任何其它成份過敏者禁用本品;具有非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解病史的患者禁用本品;在某些疾病狀態(tài)下曾出現(xiàn)過高熱和意識模糊的患者禁用本品;服用托卡朋片時,不應(yīng)與非選擇性單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼及反苯環(huán)丙胺)合用。服用托卡朋片時,不應(yīng)同時加用單胺氧化酶A抑制劑和單胺氧化酶B抑制劑。
【注意事項】
肝功能:據(jù)國外文獻報道,托卡朋在國外上市后的臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)有導(dǎo)致患者嚴重的、致命的、急性的肝細胞損害的情況,因此,在選擇給予托卡朋片治療的患者時,應(yīng)極為慎重。在開始用藥前,首先檢查患者的血清SGPT/ALT和SGOT/AST,確定基礎(chǔ)水平,然后在治療的第一年應(yīng)每兩周檢查一次SGPT/ALT和SGOT/AST,以后的6個月里每4周檢查一次,此后每8周檢查一次。如果一旦超過正常上限或出現(xiàn)肝功能損傷的臨床癥狀及體征(持續(xù)性惡心、乏力、厭食、黃疸、尿色加深、搔癢及右上腹不適等),應(yīng)立即停藥。低血壓/暈厥:托卡朋可增加左旋多巴的生物利用度,因而可增加直立性低血壓的發(fā)生率,需注意。尤其對曾有過低血壓/暈厥發(fā)作史的患者,應(yīng)更為謹慎�；颊卟灰獜淖蛱勺丝焖偬Ц唧w位,尤其已經(jīng)保持這種姿勢很長時間,更不能迅速轉(zhuǎn)變體位,以防出現(xiàn)暈厥。腹瀉:服用托卡朋后可能會出現(xiàn)不同程度的腹瀉,通常在服藥后6至12周出現(xiàn),但部分患者也可能提前或延遲。服藥期間如出現(xiàn)中至重度的腹瀉患者,需停藥�；糜X:在服用托卡朋的患者中可能出現(xiàn)幻覺,需注意監(jiān)測。一旦發(fā)生幻覺,可通過減少左旋多巴的用量達到改善,如仍無明顯好轉(zhuǎn),則需停藥。運動障礙、肌張力降低、惡心及其它與左旋多巴有關(guān)的不良反應(yīng)服用托卡朋時,患者會感覺與左旋多巴有關(guān)的不良反應(yīng)加重。減少左旋多巴的劑量時,這些不良反應(yīng)往往會減輕。若停用托卡朋片,醫(yī)生應(yīng)考慮增加患者每日左旋多巴的劑量,防止發(fā)生神經(jīng)抑制性惡性綜合癥。尿液變色:托卡朋片及其代謝物呈黃色,可引起患者尿色無害性加深。在服用托卡朋片期間,可能出現(xiàn)反應(yīng)力下降,不要駕車或操作復(fù)雜機器。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】目前尚無充分的托卡朋用于孕婦的臨床研究資料,因此,其用于孕期的安全性和有效性尚不明確,不應(yīng)使用。動物實驗顯示托卡朋片可分泌入母乳,因此,哺乳期的婦女如需服用托卡朋時應(yīng)停止哺乳。
【兒童用藥】尚無資料證明托卡朋片可用于兒科患者。
【老人用藥】參見用法用量。
【藥物相互作用】
蛋白結(jié)合率:雖然托卡朋的蛋白結(jié)合率很高,但體外研究已證明,治療濃度的托卡朋(50μg/ml)并不從其它蛋白結(jié)合力較高的藥物的結(jié)合位點上置換。已做過實驗的藥物包括:華法林(芐丙酮香豆素0.5～7.2μg/ml),苯妥英(4.0～38.7μg/ml),甲苯磺丁脲(甲糖寧24.5～96.1μg/ml)和地高辛(9.0～27.0μg/ml)。由COMT代謝的藥物托卡朋可以影響由COMT代謝的藥物的藥代動力學(xué)。然而COMT底物卡比多巴的藥代動力學(xué)卻未見受影響。托卡朋對此類型的其它藥物的作用仍未評估,例如α-甲基多巴酚丁胺、阿撲嗎啡和異丙腎上腺素。應(yīng)考慮在與托卡朋合用時,減低這些藥物的劑量。托卡朋對其它藥物代謝的影響體外試驗已經(jīng)評價了托卡朋與細胞色素P450(CYP)的異構(gòu)酶相互作用的可能性。體外試驗未見托卡朋與CYP2A6(華法林coumadin)CYT1A2(咖啡因),CYP3A4(咪達唑侖midazolam特非那定terhenadine環(huán)孢素cyclosprine),CYP2C19(S-mephengtoin)和CYP2D6(去甲丙米嗪desipramine)的底物之間的相互作用。托卡朋與脫甲丙咪嗪一種由細胞色素P4502D6代謝的藥物,并無相互作用,這也證實了在體實驗的結(jié)果,即托卡朋不改變脫甲丙咪嗪的藥代動力學(xué)。由于托卡朋與細胞色素P4502C9在體外的親和力,它可能會干攏那些清除需依賴于代謝途徑的藥物,例如,甲糖寧和華法林,然而,體內(nèi)相互作用研究證實托卡朋不改變甲糖寧的藥代動力學(xué)。因而托卡朋與細胞色素P4502C9之間似乎不可能有相互作用,同樣托卡朋不影響去甲丙咪嗪的藥代動力學(xué),一種由細胞色素P4502D6代謝的藥物,提示托卡朋與依靠P4502D6代謝的藥物之間不可能有相互作用。鑒于華法林與托卡朋合用的臨床資料有限,當兩藥合用時應(yīng)監(jiān)測凝血參數(shù)�？稍黾觾翰璺拥乃幬餆o論在休息或運動期間,托卡朋不影響麻黃堿(一種直接的擬交感神經(jīng)藥)的作用,不改變其血液動力學(xué)參數(shù)或血漿兒茶酚水平,鑒于托卡朋不改變麻黃堿的耐受性,兩藥可合用。當托卡朋與左旋多巴、卡比多巴和去甲丙咪嗪合用時,其血壓、脈率和去甲丙咪嗪的血漿濃度無明顯改變。不良反應(yīng)的發(fā)生頻率稍有增加。根據(jù)這三種藥物各自的不良反應(yīng),可以預(yù)見它們總的不良反應(yīng)。因此,去甲丙咪嗪用于正接受托卡朋和左旋多巴/卡比多巴的帕金森氏病者時應(yīng)謹慎。在臨床試驗中,正在接受托卡朋/左旋多巴制劑的患者,無論其是否合用司來吉蘭(selegiline,一種選擇性的MAO-抑制劑),也報告了相似的不良反應(yīng)的概況。
【藥物過量】一旦出現(xiàn)過量,患者可出現(xiàn)惡心、嘔吐和頭暈等多種表現(xiàn),目前尚未發(fā)現(xiàn)托卡朋的特效拮抗劑。針對其過量應(yīng)按照藥物過量的常規(guī)處理原則進行對癥、支持治療。血液透析可能無效。
【藥理】托卡朋是一種選擇性和可逆性的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。COMT的功能是清除有生物活性的兒茶酚及其它一些羥基代謝物,在脫羧酶抑制劑存在時,COMT為大腦和外周左旋多巴轉(zhuǎn)化為3-甲基-4-羥基-L-苯丙氨酸(3-OMD)的主要代謝酶。托卡朋的確切作用機制尚不清楚,但很可能與其抑制COMT并改變左旋多巴的血漿藥代動力學(xué)特點有關(guān)。當托卡朋與左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑(如卡比多巴)聯(lián)合使用時,血漿左旋多巴水平較單用左旋多巴和芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑時的維持時間更長,可能因此導(dǎo)致大腦中更持久的多巴胺能激活,從而對帕金森氏病人的體征和癥狀產(chǎn)生更強的緩解作用,并增加左旋多巴的不良作用,有時需因此降低左旋多巴的用量。托卡朋進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的量很小,但在動物上已表現(xiàn)出對中樞COMT活性的抑制作用。
【毒理】遺傳毒性:在代謝激活條件下,托卡朋的體外小鼠淋巴/胸苷激酶試驗具有致染色體畸變作用。在Ames試驗、體外V79/HPRT基因突變試驗或程序外DNA合成試驗上,托卡朋未顯示致突變作用。在體外培養(yǎng)的人淋巴細胞或體內(nèi)小鼠微核試驗上未見致染色體畸變作用。生殖毒性:托卡朋大鼠給藥劑量達300mg/kg/d(以mg/m2計,為人用劑量的5.7倍)時,對生育力及一般生殖行為未見影響。器官形成期懷孕大鼠和家兔托卡朋給藥劑量分別為300mg/kg/day和400mg/kg/day(以mg/m2計,分別為推薦日臨床用量的5.7和15倍)時未見致畸作用。但是,100mg/kg/day及以上劑量時,家兔的流產(chǎn)率增加。大鼠300mg/kg及家兔400mg/kg劑量下可見母體毒性(體重增加減少、死亡)。雌性大鼠妊娠末期及哺乳期給予托卡朋250/150mg/kg/day(妊娠末期由于母體的高死亡率,劑量由250降至150mg/kg/day),出現(xiàn)窩仔數(shù)減小、雌性仔鼠生長和學(xué)習(xí)能力受損。臨床上往往將托卡朋與左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合使用,后者已知可引起家兔內(nèi)臟及骨骼畸形。懷孕家兔器官形成期聯(lián)合給予托卡朋(100mg/kg
【藥代動力學(xué)】
托卡朋的藥代動力學(xué)在50mg至400mg劑量范圍內(nèi)呈線性,這不依賴于左旋多巴/卡比多巴聯(lián)合給藥。托卡朋的清除半衰期是2至3小時,且無明顯藥物蓄積。在100mg或200mg一日三次的劑量時,Cmax分別約為3μg/ml和6μg/ml。吸收:托卡朋吸收迅速,其tmax約為2小時。口服后,絕對生物利用度約65%。在給予托卡朋之前1小時或之后2小時內(nèi)進食可降低相對生物利用度10%至20%。分布:托卡朋的穩(wěn)態(tài)分布容積很小(9L),因其高血漿蛋白結(jié)合率而不廣泛分布入組織。在0.32至210μg/ml的濃度范圍內(nèi),其血漿蛋白結(jié)合率99.9%。體外試驗已經(jīng)顯示托卡朋主要與血清白蛋白結(jié)合。代謝和清除:托卡朋在排泄之前幾乎完全被代謝,在尿中僅發(fā)現(xiàn)很小量(占使用劑量的0.5%)的原形。托卡朋的主要代謝途徑是葡萄糖醛酸化;與葡萄糖醛酸軛合而失活。此外,這種化合物被兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)甲基化成為3-氧-甲基-托卡朋,托卡朋被代謝成為一種初級醇(甲基羥化),隨后再被氧化成羥酸,體外試驗提示可能被細胞色素P4503A4和P4502S6所催化。僅在很小的程度上降解成胺及隨后發(fā)生N-乙�；饔��？诜�14
【ATC分類】N04B
【編碼】HD006943
【貯藏】遮光、密閉、干燥處貯存。
