免疫調(diào)節(jié)藥相關(guān)分類
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西羅莫司口服溶液
-
【藥品名稱】
通用名稱：西羅莫司口服溶液
英文名稱：SirolimusOralSolution
商品名稱：賽莫司
【成份】西羅莫司 化學(xué)名稱為：(3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E,21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34,34a-十六氫-9,27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-羥基-3-甲氧環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10,21-二甲氧-6,8,12,14,20,26-六甲基-23,27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2,1-c][1,4]氧雜氮雜三十一環(huán)烯-1,5,11,28,29(4H,6H,31H)-戊酮分子式：C51H79NO13分子量：914.2
【性狀】本品為淡黃色至黃色澄清粘稠液體。
【適應(yīng)癥】
適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。
【功能主治】適用于接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。
【包裝】棕色玻璃瓶包裝，1瓶/盒，內(nèi)附抽液器及蓋帽等。
【用法用量】
建議西羅莫司口服溶液與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類聯(lián)合使用。首天負(fù)荷劑量單劑量6mg，2周內(nèi)2mg/天（出現(xiàn)不良反應(yīng)可減量），2周后1-2mg/天。為使本藥的吸收差異減至最小，本藥應(yīng)恒定地與或不與食物同服。西柚汁可減緩由CYP3A4調(diào)節(jié)的西羅莫司的代謝，因而不可用于送服或稀釋西羅莫司口服溶液。建議服用環(huán)孢素口服溶液（微乳）和/或環(huán)孢素膠嚢（微乳）4小時(shí)后服用西羅莫司。劑量調(diào)整年齡在13歲以上但體重不超過(guò)40kg的患者起始劑量應(yīng)根據(jù)體表面積，按1mg/m2/天調(diào)整，負(fù)荷量劑量應(yīng)為3mg/m2。建議肝功能損傷患者的本藥維持量減少約1/3，但不需調(diào)整負(fù)荷劑量。未在嚴(yán)重肝功能損傷患者中進(jìn)行西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)研究。腎功能損害患者的劑量不需調(diào)整。血藥濃度監(jiān)測(cè)大多數(shù)患者不需要進(jìn)行常規(guī)的治療藥物水平監(jiān)測(cè)。下列患者需監(jiān)測(cè)西羅莫司的血藥濃度：兒童，肝功能受損者，同時(shí)服用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑和抑制劑者，和/或環(huán)孢素劑量顯著減少或停用者。在同時(shí)服用環(huán)孢素的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，用免疫測(cè)定法檢測(cè)的平均西羅莫司的全血谷濃度，2mg/天組為9ng/ml，5mg/天組為17ng/ml。其它測(cè)定法所得結(jié)果與免疫測(cè)定法的結(jié)果可能有差異。稀釋和服法指導(dǎo)應(yīng)使用口服給藥器從瓶中吸取本藥口服溶液的處方量。將給藥器中準(zhǔn)確量出的本藥注入一裝有至少四分之一杯（約60mL）水或橙汁的玻璃或塑料容器中(不可用其它液體，特別是西柚汁來(lái)稀釋)。充分?jǐn)嚢�，立即飲畢。另取水或橙汁至少二分之一杯（約120ml），加至同一容器內(nèi)沖洗，并立即全部飲用。處置和棄置由于本藥不經(jīng)皮膚吸收，因而無(wú)特殊的注意事項(xiàng)。但如不慎與皮膚或粘膜直接接觸，應(yīng)用肥皂和水徹底清洗；用清潔水沖洗眼睛。
【不良反應(yīng)】
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：2mg/天和5mg/天組的不良反應(yīng)包括：高膽固醇血癥，高脂血癥，高血壓和皮疹；2mg/天組，還有痤瘡；5mg/天組，則出現(xiàn)貧血、關(guān)節(jié)痛、腹瀉、低鉀血癥和血小板減少。甘油三酯和膽固醇的升高及血小板和血紅蛋白的下降，與服用本藥的劑量相關(guān)。與持續(xù)服用本藥2mg/日的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/日的患者，下列不良事件的發(fā)生率上升：貧血，白細(xì)胞減少，血小板減少，低鉀血癥，高脂血癥，發(fā)燒和腹瀉。第12個(gè)月時(shí)，常見(jiàn)的與移植相關(guān)的感染和具有臨床重要性的機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率，在各治療組中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異；只是在服用本藥5mg/天的患者中，粘膜單純性皰疹的發(fā)病率明顯高于兩個(gè)對(duì)照組。移植后12個(gè)月中，惡性腫瘤發(fā)病率極低，且治療組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。發(fā)生率在3%以上、20%以下的不良事件中，與持續(xù)服用本藥2mg/天的患者相比，持續(xù)服用本藥5mg/天的患者，其下列不良事件更為顯著：鼻出血，囊狀淋巴管瘤，失眠，血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)，皮膚潰瘍，LDH上升，低血壓和面部浮腫。在兩項(xiàng)預(yù)防急性排斥的對(duì)照性試驗(yàn)中，所有本藥治療組的患者，下列不良事件的發(fā)生率均為3%以上、20%以下。全身：腹脹，膿腫，腹水，蜂窩組織炎，寒戰(zhàn)，面部浮腫，感冒綜合征，全身浮腫，疝，感染，囊狀淋巴管瘤，不適，骨盆痛，腹膜炎，膿毒癥。心血管系統(tǒng)：心房纖顫，充血性心衰，出血，血容量過(guò)多，低血壓，心悸，外周血管病，體位性低血壓，暈厥，心動(dòng)過(guò)速，血栓性靜脈炎，血栓形成，血管舒張。消化系統(tǒng)：厭食、吞咽困難、打嗝、食道炎、胃氣脹、胃炎、腸胃炎、牙齦炎、牙齦增生、腸梗阻、肝功能試驗(yàn)異常、口腔潰瘍、口腔念珠菌感染、口腔炎。內(nèi)分泌系統(tǒng)：柯興綜合征、糖尿病性糖尿、糖尿。血液和淋巴系統(tǒng)：瘀癍、白細(xì)胞增多、淋巴腺瘤、紅細(xì)胞增多、血栓形成性血小板減少性紫癜(溶血-尿毒性綜合征)。代謝和營(yíng)養(yǎng)：酸中毒、堿性磷酸酶升高，血液尿素氮上升，肌酸磷酸激酶上升，脫水，愈合異常，高鈣血癥，高血糖，高磷酸鹽血癥，低鈣血癥，低血糖，低鎂血癥，低鈉血癥，乳酸脫氫酶升高，SGOT上升，SGPT上升，體重減輕。骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛、骨壞死、腿部痙攣、肌痛、骨質(zhì)疏松、手足抽搐。神經(jīng)系統(tǒng)：焦慮、神經(jīng)錯(cuò)亂、抑郁、頭暈、情緒不穩(wěn)定、精神壓力過(guò)大、感覺(jué)遲鈍、壓力過(guò)低、失眠、神經(jīng)痛、感覺(jué)異常、嗜睡。呼吸系統(tǒng)：哮喘、肺不張、支氣管炎、咳嗽增加、鼻出血、缺氧、肺氣腫、胸膜積液、肺炎、鼻炎、鼻竇炎。皮膚和附屬器官：真菌性皮炎，多毛，瘙癢，皮膚增生，皮膚潰瘍，多汗。感覺(jué)器官：視覺(jué)異常，白內(nèi)障，結(jié)膜炎，耳聾，耳痛，中耳炎，耳鳴。泌尿生殖系統(tǒng)：蛋白尿，膀胱痛，排尿困難，血尿，腎盂積水，陽(yáng)痿，腎痛，腎小管壞死，夜尿，少尿，膿尿，陰囊腫大，睪丸疾病，腎毒癥，尿頻，尿失禁，尿潴留。其他不良反應(yīng)還包括：真菌，病毒及細(xì)菌感染，胰腺炎，血細(xì)胞減少癥，局限性肺炎，腎盂腎炎。間質(zhì)性肺病接受免疫抑制治療(包括西羅莫司)的患者會(huì)發(fā)生無(wú)明確感染原的間質(zhì)性肺病(有些可能是致命的)，這些疾病包括局限性肺炎，閉塞性毛細(xì)支氣管炎肺炎(BOOP)和肺纖維化(后兩種較少發(fā)生)。停藥或減少西羅莫司的劑量可以消除這些疾��；隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。肝毒性有報(bào)導(dǎo)西羅莫司具有肝毒性，包括伴隨西羅莫司血藥谷濃度升高的致命性肝壞死。愈合異常已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)移植手術(shù)后傷口愈合異常，包括筋膜開(kāi)裂和吻合口破裂(比如傷口，血管，氣管，輸尿管，膽管等吻合口)。
【禁忌】禁用于對(duì)西羅莫司、西羅莫司的衍生物、或西羅莫司口服溶液中任何成份過(guò)敏的患者。
【注意事項(xiàng)】
一般注意事項(xiàng)僅用于口服。囊狀淋巴管瘤(一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥)，在接受西羅莫司治療的患者中更為常見(jiàn)，并與劑量相關(guān)。應(yīng)考慮采取合適的術(shù)后治療方法以最大限度減少這一并發(fā)癥。皮膚癌免疫抑制增加了發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤的易感性，尤其是皮膚癌。因此，服用西羅莫司的患者應(yīng)該減少在陽(yáng)光和紫外線下接觸，可以通過(guò)穿防護(hù)衣，使用高保護(hù)系數(shù)的防曬用品來(lái)達(dá)到此目的。血脂西羅莫司在腎移植患者中的使用，會(huì)發(fā)生可能需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高，因而在開(kāi)始進(jìn)行包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制治療前，對(duì)已患有高血脂癥的患者應(yīng)仔細(xì)地權(quán)衡利弊。所有服用西羅莫司的患者應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)高血脂的發(fā)生，一旦發(fā)生高血脂，應(yīng)采取相應(yīng)的干預(yù)治療，如節(jié)食、鍛煉和降酯藥物。橫紋肌溶解在參加試驗(yàn)的患者中，西羅莫司與HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類同時(shí)服用，耐受良好。對(duì)于同時(shí)服用西羅莫司和環(huán)孢素的患者，合并服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥品時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)橫紋肌溶解的發(fā)生情況以及是否發(fā)生了這些藥品說(shuō)明書(shū)中所描述的其他不良反應(yīng)。腎功能在進(jìn)行包括合并使用環(huán)孢素和西羅莫司口服溶液的免疫抑制維持治療期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)血清肌酸酐水平升高的患者應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有破壞作用的藥物(如氨基糖苷類和兩性霉素B)時(shí)，應(yīng)格外小心。預(yù)防性抗微生物治療在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎病例的報(bào)道，因而應(yīng)在移植后進(jìn)行為期一年的卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的抗微生物治療。建議在移植后進(jìn)行3個(gè)月的巨噬細(xì)胞病毒（CMV）的預(yù)防治療，特別是對(duì)CMV疾病的易感患者。警告：免疫抑制可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌。免疫系統(tǒng)過(guò)度抑制也會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染，敗血癥及致命性感染的易感性。本藥僅供對(duì)免疫抑制療法和治療腎移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助的醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。接受本藥治療的患者發(fā)生需要治療的血清膽固醇和甘油三酯上升的機(jī)會(huì)，多于接受硫唑嘌呤或安慰劑的患者。在臨床試驗(yàn)中，與接受環(huán)孢素加安慰劑或環(huán)孢素加硫唑嘌呤治療的對(duì)照組患者比較，接受本藥加環(huán)孢素治療的患者，其平均血清肌酐值上升，平均腎小球?yàn)V過(guò)率下降。在包括合并使用環(huán)孢素和本藥的免疫抑制的維持治療方案實(shí)施期間，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能；當(dāng)患者血清肌酸酐值升高時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)調(diào)整免疫抑制治療方案。在使用已知對(duì)腎功能有損傷的藥物時(shí)應(yīng)小心。在臨床試驗(yàn)中，本藥與下列藥物同時(shí)給藥：各種劑型的環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇類。本藥與其它免疫抑制劑合并使用的療效和安全性未經(jīng)確定。關(guān)于肝移植－死亡率，移植物丟失及肝動(dòng)脈血栓(HAT)增加：在一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植的患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加，移植物丟失相關(guān)。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對(duì)新接受肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(guān)，大部份HAT發(fā)生于移植后30天內(nèi)，并且大多數(shù)導(dǎo)致了移植物丟失或死亡。西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植患者的安全性和療效尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚未在孕婦中進(jìn)行充分且良好對(duì)照的臨床試驗(yàn)。在西羅莫司口服溶液的治療開(kāi)始前，治療期間和停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，僅在使用西羅莫司口服溶液的潛在益處超過(guò)對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才可使用。哺乳期用藥尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的情況亦不明確�？紤]到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對(duì)于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)此藥物對(duì)母親的重要性來(lái)決定終止哺乳抑或終止用藥。
【兒童用藥】西羅莫司口服溶液用于13歲以下兒科病人的安全性和療效尚未確定。13歲以下兒科病人使用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行血藥谷濃度監(jiān)測(cè)。
【老人用藥】未有充足病例數(shù)的65歲及以上年齡的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。有關(guān)的西羅莫司的谷濃度的數(shù)據(jù)表明此藥對(duì)于老年腎病患者，不需根據(jù)年齡來(lái)調(diào)整劑量。
【藥理】西羅莫司是一種免疫抑制劑，通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原和細(xì)胞因子(IL-2，IL-4和IL-15)刺激的應(yīng)答反應(yīng)，而抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增殖。這一作用機(jī)制不同于其它免疫抑制劑。另外，西羅莫司也抑制抗體的產(chǎn)生。在細(xì)胞內(nèi)，西羅莫司與親免疫因子FK結(jié)合蛋白-12(FKBP-12)結(jié)合而形成免疫抑制性復(fù)合物，但該復(fù)合體并不影響神經(jīng)貯鈣蛋白的活性。該復(fù)合物可與西羅莫司的哺乳動(dòng)物靶蛋白(一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控激酶)結(jié)合并抑制其激活，從而抑制了細(xì)胞因子引發(fā)的T淋巴細(xì)胞增殖，抑制細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入到S期。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，西羅莫司可延長(zhǎng)同種異體移植（腎臟、心臟、皮膚、胰島、小腸、胰十二指腸及骨髓）小鼠、大鼠、豬、和/或靈長(zhǎng)類的生存（期）；可逆轉(zhuǎn)心臟和腎臟同種異體移植大鼠的急性排異反應(yīng)。一些研究表明，在終止治療后，西羅莫司的免疫抑制作用可持續(xù)6個(gè)月。在嚙齒類動(dòng)物自身免疫性疾病模型上，西羅莫司抑制與下列疾病有關(guān)的免疫介導(dǎo)反應(yīng)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡、膠原蛋白所致關(guān)節(jié)炎、自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、試驗(yàn)變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎、移植物抗宿主病及自身免疫性眼色素層視網(wǎng)膜炎。
【毒理】遺傳毒性：體外細(xì)菌恢復(fù)突變?cè)囼?yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞染色體畸變實(shí)驗(yàn)、小鼠淋巴細(xì)胞正向突變實(shí)驗(yàn)或小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中，西羅莫司均未顯示有遺傳毒性。生殖毒性：雌性大鼠給予西羅莫司達(dá)0.5mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的1到3倍)，對(duì)生育力沒(méi)有影響；雄性大鼠給予2mg/kg西羅莫司，結(jié)果對(duì)其生育力也無(wú)明顯影響。大鼠在0.65mg/kg及其以上劑量，猴0.1mg/kg及其以上劑量(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.4到1倍)時(shí)，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)動(dòng)物的睪丸重量減輕和/或有組織學(xué)損傷(如管狀萎縮及管狀巨細(xì)胞)。大鼠連續(xù)13周給予西羅莫司6mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的12到32倍)，出現(xiàn)精子數(shù)量下降，但停藥3個(gè)月后有所恢復(fù)。給予大鼠0.1mg/kg及其以上劑量時(shí)，西羅莫司顯示有胚胎/胎仔毒性作用，表現(xiàn)為胎仔死亡及體重降低(與骨骼骨化延遲有關(guān))。但尚無(wú)西羅莫司致畸作用的證據(jù)。與西羅莫司單獨(dú)使用相比，西羅莫司與環(huán)孢菌素合用出現(xiàn)大鼠胚胎/胎仔的死亡率增加。母體毒性劑量0.05mg/kg(按體表面積折算，約為臨床劑量的0.3倍到0.8倍)時(shí)對(duì)家兔發(fā)育沒(méi)有影響。致癌性：一項(xiàng)為期86周，劑量0、12.
【藥代動(dòng)力學(xué)】
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：在健康志愿者、兒童透析患者、肝功能損傷患者和腎移植患者中測(cè)定了口服后的西羅莫司藥代動(dòng)力學(xué)。吸收西羅莫司口服后，迅速吸收；在健康志愿者中，單劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為1小時(shí)。在腎移植受者中，多劑量口服后的平均達(dá)峰時(shí)間約為2小時(shí)。西羅莫司的系統(tǒng)利用度估計(jì)約為14%。在穩(wěn)定的腎移植患者中，西羅莫司的濃度與劑量成比例，為3-12mg/m2。食物的影響在22例健康志愿者中，高脂早餐(1.88千卡，54.7%脂肪)改變了西羅莫司的生物利用度特性：與禁食相比，西羅莫司血藥峰濃度(Cmax)下降了34%，達(dá)峰時(shí)間(tmax)增加了3.5倍，總的攝入量(AUC)增加35%。為盡可能地減少差異，西羅莫司口服溶液應(yīng)恒定地與或不與食物同服（見(jiàn)用法用量）。分布在穩(wěn)定的腎移植受者中，西羅莫司的血液/血漿比的平均值(±SD)為36(±17.9)，表明西羅莫司廣泛分布人血液的有形成份中。西羅莫司的分布容積(Vss/F)的平均值為12±7.52L/kg。西羅莫司與人血漿蛋白廣泛結(jié)合(約92%)。在男性中，西羅莫司的結(jié)合主要與血清白蛋白(97%)，α1-酸性糖蛋白和脂蛋白有關(guān)。代謝西羅莫司為細(xì)胞色素P450
【ATC分類】L01X;L04A
【編碼】HD007204
【貯藏】瓶裝口服溶液應(yīng)避光保存于2-8℃的冰箱內(nèi)。藥瓶一旦開(kāi)啟，藥物應(yīng)在1月內(nèi)用完。如必要，患者可將藥瓶置于室溫下（最高為25℃）短期貯存(如數(shù)日，但最長(zhǎng)不超過(guò)30日)。藥物稀釋后應(yīng)立即服用。瓶裝西羅莫司口服溶液在冷藏時(shí)可能會(huì)產(chǎn)生輕度渾濁。如有渾濁出現(xiàn)，可將本品置于室溫中，輕輕振搖直至渾濁消失。出現(xiàn)渾濁并不影響本品的質(zhì)量。
