心腦血管類藥物相關(guān)分類
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辛伐他汀滴丸
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【藥品名稱】
通用名稱：辛伐他汀滴丸
英文名稱：SimvastatinPills
商品名稱：劍之亭
【成份】辛伐他汀 化學(xué)名稱為：{1S-[1α,3α,7β,8β(2S,4S)8αβ]}-1,2,3,7,8α-六氫-3,7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧合-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2,2-二甲基丁酸酯分子式：C25H38O5分子量：418.57
【性狀】本品為類白色滴丸。
【適應(yīng)癥】
高膽固醇血癥對(duì)于原發(fā)性高膽固醇血癥患者,當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時(shí),可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯,而且可升高高密度脂蛋白膽固醇,從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。在高膽固醇血癥與高甘油三酯血癥并存而以高膽固醇血癥為主的患者,辛伐他汀可降低膽固醇水平。冠心病對(duì)于冠心病合并高膽固醇血癥的患者,辛伐他汀適用于:降低死亡的危險(xiǎn)性;降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險(xiǎn)性;降低因冠脈事件需要進(jìn)行心肌血管再通手術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動(dòng)脈成形術(shù))的幾率;延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,包括減少新病灶及全堵塞的形成。
【功能主治】高膽固醇血癥對(duì)于原發(fā)性高膽固醇血癥患者,當(dāng)飲食控制及其他非藥物治療不理想時(shí),可予辛伐他汀治療。辛伐他汀不但可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯,而且可升高高密度脂蛋白膽固醇,從而降低低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇及總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇的比率。在高膽固醇血癥與高甘油三酯血癥并存而以高膽固醇血癥為主的患者,辛伐他汀可降低膽固醇水平。冠心病對(duì)于冠心病合并高膽固醇血癥的患者,辛伐他汀適用于:降低死亡的危險(xiǎn)性;降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危險(xiǎn)性;降低因冠脈事件需要進(jìn)行心肌血管再通手術(shù)(冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)及經(jīng)皮氣囊冠狀動(dòng)脈成形術(shù))的幾率;延緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程,包括減少新病灶及全堵塞的形成。
【規(guī)格】5mg
【包裝】塑料瓶包裝：14丸/瓶；28丸/瓶
【用法用量】
病人在接受辛伐他汀治療以前應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)降膽固醇飲食并在治療過程中繼續(xù)維持。高膽固醇血癥:一般起始劑量為每天10mg,晚間頓服。對(duì)于膽固醇水平輕-中度升高的患者,起始劑量為每天5mg。若需調(diào)整劑量,應(yīng)間隔四周以上,最大劑量為每天40mg,晚間頓服。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)膽固醇水平,如果膽固醇水平明顯低于目標(biāo)范圍,應(yīng)考慮減少辛伐他汀的劑量。冠心病:冠心病患者可以20mg/日為起始劑量。如需要?jiǎng)┝空{(diào)整,應(yīng)間隔四周以上,最大劑量為每天40mg,晚間頓服。合并用藥:辛伐他汀單獨(dú)應(yīng)用或與膽酸螯合劑協(xié)同應(yīng)用時(shí)均有效。一般情況下應(yīng)避免與貝特類或煙酸類藥物同時(shí)應(yīng)用。同時(shí)服用免疫抑制劑(如環(huán)孢菌素)的患者,辛伐他汀的起始劑量應(yīng)為5mg/天,且不超過10mg/天。腎功能不全病人:由于辛伐他汀主要經(jīng)膽汁排泄,經(jīng)腎臟排泄的量很少,故中度腎功能不全病人不必調(diào)整劑量;嚴(yán)重腎功能不全(肌酐清除率30ml/分＝的患者應(yīng)慎用本品,此類病人的起始劑量應(yīng)為5mg/天,當(dāng)劑量超過10mg/天時(shí),應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。
【不良反應(yīng)】
辛伐他汀一般耐受性良好,大部分不良反應(yīng)輕微且為一過性。在臨床對(duì)照研究中不足2%的病人因辛伐他汀的不良反應(yīng)而中途停藥。在臨床對(duì)照研究中,與藥物有關(guān)且發(fā)生率≥1的不良反應(yīng)有腹痛、便秘和胃腸脹氣,發(fā)生率在0.5%-0.9%的不良反應(yīng)有疲乏無力和頭痛。肌病的報(bào)道很罕見。在臨床觀察,上市后的應(yīng)用中報(bào)道過下列不良反應(yīng):惡心、腹瀉、皮疹、消化不良、瘙癢、脫發(fā)、暈眩、肌肉痙攣、肌痛、胰腺炎、感覺異常、外周神經(jīng)病變、嘔吐和貧血。橫紋肌溶解和肝炎/黃疸罕有發(fā)生。包括下列一項(xiàng)或多項(xiàng)癥狀的明顯的過敏反應(yīng)綜合癥罕有報(bào)道:血管神經(jīng)性水腫、狼瘡樣綜合癥、風(fēng)濕性多發(fā)性肌痛、脈管炎、血小板減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多、ESR升高、關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、光敏感、發(fā)燒、發(fā)熱、潮紅、呼吸困難以及不適。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn),血清轉(zhuǎn)氨酶顯著的持續(xù)性升高的情況罕有報(bào)導(dǎo)。曾報(bào)道有堿性磷酸酶和？-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶升高的情況。肝功能檢查異常一般為輕微或一過性的。來源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情況已有報(bào)道。
【禁忌】對(duì)本品任何成份過敏者;活動(dòng)性肝病或無法解釋的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高者;懷孕及哺乳期婦女;禁止與四氫酚類鈣通道阻滯劑米貝地爾合用。
【注意事項(xiàng)】
肌肉作用：HMG-CoA還原酶抑制劑偶爾會(huì)引起肌病,表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力并伴有CK顯著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有繼發(fā)性肌紅蛋白尿癥的急性腎功能衰竭的橫紋肌溶解罕見報(bào)道。北歐辛伐他汀生存研究中,在中位數(shù)5.4年期間,1399名每天服用辛伐他汀20mg的患者中出現(xiàn)1例肌病,而822名每天服用辛伐他汀40mg的患者中沒有出現(xiàn)肌病。在兩項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床對(duì)照研究中,436名服用辛伐他汀40mg的患者中出現(xiàn)1例肌病,而699名服用辛伐他汀80mg的患者中出現(xiàn)5例肌病。辛伐他汀與某些藥物合并治療會(huì)增加肌病的危險(xiǎn),上述研究設(shè)計(jì)排除了其中的部分藥物。藥物相互作用引起的肌�。篐MG-CoA還原酶抑制劑與單獨(dú)用藥即可引起肌病的藥物合并使用,會(huì)增加肌病的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,這些藥物包括吉非貝齊和其它貝特類,以及降脂劑量(≥1g/天)的煙酸(尼克酸)。此外,血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑活性的增高也會(huì)增加肌病的危險(xiǎn)。辛伐他汀和其它HMG-CoA還原酶抑制劑由細(xì)胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)所代謝。一些在治療劑量對(duì)此代謝途徑有明顯抑制作用的藥物能增高HMG-CoA還原酶抑制劑的血藥水平,因而可能增加肌病的危險(xiǎn)。這些藥物包括環(huán)孢菌素、抗真菌唑類伊曲康唑和酮康唑、大環(huán)丙酯抗生素紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑以及抗抑郁藥奈法唑酮。降低肌病的危險(xiǎn)性:一般措施:應(yīng)在開始辛伐他汀治療時(shí),將肌病的危險(xiǎn)告訴患者并囑咐他們及時(shí)報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、觸痛或無力�；颊叩腃K水平高于正常值上限10倍并伴有原因不明的肌肉癥狀即表明是肌病。如果診斷或懷疑為肌病,應(yīng)終止辛伐他汀治療。對(duì)于大多數(shù)病例,及時(shí)終止治療后,肌肉癥狀和CK增高都會(huì)恢復(fù)。很多橫紋肌溶解患者有合并癥病史。一些患者有腎功能不全史,這通常是長(zhǎng)期糖尿病的繼發(fā)癥。對(duì)這樣的患者,增加劑量時(shí)應(yīng)慎重。同時(shí),由于不能確知短期中斷治療的不良繼發(fā)癥,在較大的外科手術(shù)前數(shù)天以及發(fā)生較嚴(yán)重的急性內(nèi)科或外科疾病時(shí),應(yīng)停止辛伐他汀的治療。減少由藥物相互作用(見上述)引起肌病危險(xiǎn)的措施:在打算用辛伐他汀與其它任何有相互作用的藥物做聯(lián)合治療時(shí)應(yīng)權(quán)衡利弊,并且應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)患者的肌肉疼痛、觸痛或無力的體征和癥狀,尤其是在治療的最初幾個(gè)月以及增加劑量期間。在這種情況下,可考慮定期檢查CK,但這樣并不能確�？梢灶A(yù)防肌病。應(yīng)避免辛伐他汀與貝特類或煙酸聯(lián)合用藥,除非脂質(zhì)水平改變的益處很可能超過這種聯(lián)合用藥所增加的危險(xiǎn)性。在小規(guī)模、短期并謹(jǐn)慎監(jiān)測(cè)的臨床研究中,小劑量的辛伐他汀與貝特類或煙酸合用未引起肌病。HMG-CoA還原酶抑制劑與這些藥物合用通常不會(huì)使低密度脂蛋白膽固醇降低更多,但可以進(jìn)一步降低甘油三酯,以及升高高密度脂蛋白膽固醇。臨床實(shí)踐表明:辛伐他汀與煙酸合用發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性降低于與貝特類合用者。由于較大劑量時(shí)發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性會(huì)明顯增加,對(duì)同時(shí)服用環(huán)孢菌素、貝特類或煙酸的患者,辛伐他汀的劑量一般不得超過10mg/天(請(qǐng)參閱用法用量,協(xié)同治療)。不推薦辛伐他汀與伊曲康唑、酮康唑、紅霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑或奈法唑酮等合用。由于目前尚沒有因短期停藥而對(duì)長(zhǎng)期降脂療效產(chǎn)生不良影響的報(bào)道,所以當(dāng)必須使用伊曲康唑、酮康唑、紅霉素或克拉霉素等進(jìn)行短期治療時(shí),可暫時(shí)停用辛伐他汀。應(yīng)避免辛伐他汀與標(biāo)明有潛在的CYP3A4抑制作用的其它藥物合用,除非合并治療的益處超過所增加的危險(xiǎn)性。肝臟作用:臨床研究中,少數(shù)接受辛伐他汀治療的成年患者出現(xiàn)持續(xù)的血清轉(zhuǎn)氨酶顯著升高(高于正常值上限的3倍)。這些患者間斷或終止用藥后,轉(zhuǎn)氨酶水平通常緩慢地降低至治療前水平。這種轉(zhuǎn)氨酶升高不伴有黃疸或其它臨床癥狀或體征,沒有過敏的表現(xiàn)。其中部分患者在辛伐他汀治療前肝功能檢查異常和/或飲用過大量的酒精。建議所有患者在治療開始前及開始后的第一年和劑量調(diào)高后的一年內(nèi)定期(如半年一次)進(jìn)行肝功能檢查。對(duì)血清轉(zhuǎn)氨酶升高的患者,應(yīng)及時(shí)復(fù)查肝功能,并增加檢查頻率。如果轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為上升趨勢(shì),尤其是上升到正常值上限的3倍并持續(xù)不降時(shí),應(yīng)停藥。對(duì)飲用大量酒精和/或有既往肝臟病史的患者,應(yīng)慎用該藥。辛伐他汀禁用于活動(dòng)性肝臟疾病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高的患者。與其它降脂藥一樣,辛伐他汀治療后有血清轉(zhuǎn)氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的報(bào)道。這些變化在辛伐他汀治療開始后很快出現(xiàn),但往往是一過性的,不伴有任何癥狀,不需要中斷治療。眼科檢查：即使在沒有任何藥物治療時(shí),隨著年齡增長(zhǎng)晶狀體混濁的發(fā)病率也會(huì)增加,長(zhǎng)期臨床研究資料顯示,辛伐他汀對(duì)人的晶狀體無不良影響。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】因?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化是慢性過程,所以妊娠期停用降脂藥對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥的長(zhǎng)期治療效果影響甚少。而且,膽固醇及其生物合成途徑的其他產(chǎn)物是胎兒發(fā)育的必需成份,包括類固醇和細(xì)胞膜的合成。因?yàn)镠MG-CoA還原酶抑制劑如辛伐他汀能降低膽固醇及其生物合成途徑的其它產(chǎn)物的合成,所以孕婦禁用辛伐他汀。在育齡婦女中,辛伐他汀只能用于那些懷孕可能性很小的婦女。若婦女在服藥過程中懷孕,則應(yīng)立即停用辛伐他汀并被告知對(duì)胎兒可能造成的損傷。目前還不了解辛伐他汀及其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳分泌,因?yàn)樵S多藥物經(jīng)人乳分泌,且可能引起嚴(yán)重不良反應(yīng),所以服用辛伐他汀的婦女不宜哺乳(請(qǐng)參閱禁忌)。
【兒童用藥】?jī)和盟幍陌踩院陀行陨形创_定。辛伐他汀目前不推薦給兒童服用。
【老人用藥】在老年患者(65歲)應(yīng)用辛伐他汀的臨床對(duì)照研究中,其降低總膽固醇和低密度脂蛋白的效果與其他人群的結(jié)果相似,不良反應(yīng)和試驗(yàn)室檢查異常的發(fā)生率也無明顯增多。
【藥物相互作用】
吉非貝齊和其它貝特類藥物,降脂劑量(≥1g/天)的煙酸(尼克酸):這些藥物與辛伐他汀合用時(shí)發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性增加,可能是因?yàn)檫@些藥物單獨(dú)使用時(shí)均能引起肌病發(fā)生(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng),肌肉作用)。尚無證據(jù)顯示這些藥物對(duì)辛伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)有影響。與CYP3A4的相互作用:辛伐他汀無CYP3A4抑制活性,因此,推測(cè)它不影響其它經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。然而,辛伐他汀本身是CYP3A4的底物。在辛伐他汀治療期內(nèi),CYP3A4強(qiáng)抑制劑可能通過增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平而增加肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性。這些強(qiáng)抑制劑包括環(huán)孢菌素、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及奈法唑酮(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng),肌肉作用)。葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成份,并能增加經(jīng)CYP3A4代謝的藥物的血漿水平。常規(guī)飲用量(每日一杯250ml)所產(chǎn)生的效果很小(通過測(cè)量濃度時(shí)間曲線下面積,血漿HMG-CoA還原酶抑制活性增加了13%),且無臨床意義。然而,如在辛伐他汀治療期內(nèi)大量飲用(每日超過1升),則明顯增加血漿HMG-CoA還原酶抑制活性水平,應(yīng)加以避免(請(qǐng)參閱注意事項(xiàng),肌肉作用)。香豆素衍生物:在一項(xiàng)健康志愿者和另一項(xiàng)高膽固醇病人參加的臨床研究中,服用辛伐他汀20-40mg/天,能中度提高香豆素類抗凝劑的抗凝效果:以凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)計(jì),健康志愿者組從基線的1.7延長(zhǎng)到1.8秒,高膽固醇血癥患者組2.6延長(zhǎng)到3.4秒。對(duì)于使用香豆素抗凝劑的患者,應(yīng)在使用辛伐他汀之前測(cè)定其凝血酶原時(shí)間,并在治療初期經(jīng)常測(cè)量,以保證凝血酶原時(shí)間無明顯變化。一旦記錄下穩(wěn)定的凝血酶原時(shí)間,應(yīng)建議患者在服用香豆素類抗凝劑期間定期監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。如調(diào)整辛伐他汀劑量或停藥,應(yīng)重復(fù)以上步驟。對(duì)于未服用香豆素類抗凝劑的患者,出血或凝血酶原時(shí)間變化與服用辛伐他汀無關(guān)。
【藥物過量】有少數(shù)服藥過量的報(bào)道,病人無特殊癥狀,所有病人均康復(fù)且無后遺癥。其中最大服用劑量為450mg。一般采取常規(guī)措施來處理服藥過量。
【藥理】辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成,主要通過高親和力的LDL受體被分解代謝。辛伐他汀通過降低VLDL膽固醇濃度、誘導(dǎo)LDL受體的生成而降低LDL,從而導(dǎo)致LDL-C的產(chǎn)生減少和/或分解代謝增加。在辛伐他汀治療期間載脂蛋白B(ApoB)也明顯下降。因?yàn)槊總�(gè)LDL微粒包含一分子ApoB,而在主要以LDL-C升高(不伴隨VLDL升高)患者別的脂蛋白中發(fā)現(xiàn)了很少的ApoB,提示辛伐他汀不僅可從LDL除去膽固醇,而且可降低循環(huán)LDL微粒的濃度。另外,辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG),并升高HDL-C。辛伐他汀對(duì)于脂蛋白(a)、纖維蛋白原和冠心病的其他的生化指標(biāo)的影響尚不明確。
【毒理】遺傳毒性:微生物致突變實(shí)驗(yàn)(Ames),體外大鼠肝細(xì)胞堿洗脫分析、哺乳動(dòng)物V-79細(xì)胞正向致突變研究、體外CHO細(xì)胞染色體突變研究或體內(nèi)小鼠骨髓細(xì)胞染色體突變分析實(shí)驗(yàn),均未發(fā)現(xiàn)致突變作用。生殖毒性:辛伐他汀大鼠每日劑量25mg/kg或兔10mg/kg,未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積(mg/m2)的3倍。然而,在另一個(gè)結(jié)構(gòu)相關(guān)的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中,發(fā)現(xiàn)大鼠和小鼠的骨骼畸形。給予辛伐他汀25mg/kg(以病人劑量80mg/天的AUC計(jì),為人最大暴露水平的4倍)共34周,雄性大鼠生育力降低。但在隨后的一個(gè)雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周(精子發(fā)育的完整周期,包括附睪發(fā)育成熟)的生育力實(shí)驗(yàn)中,未觀察到對(duì)生育力的影響。這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180mg/kg/天時(shí)(這一劑量以體表面積計(jì),比人用劑量80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)觀察到輸精管變性(生精上皮的壞死和損傷)。狗服用10mg/kg/天(以AUC計(jì)約為人暴露劑量80mg/天的2倍),可見發(fā)生與藥物相關(guān)的睪丸萎縮、精子產(chǎn)生減少、精母細(xì)胞變性和巨細(xì)胞形成。尚不明確以上發(fā)現(xiàn)的臨床意義。致
【藥代動(dòng)力學(xué)】
男性成人口服14C標(biāo)記的辛伐他汀口服后,血漿總放射活性(辛伐他汀和14C一代謝物)達(dá)峰濃度時(shí)間為4小時(shí),以后迅速降低,在給藥后12小時(shí)降至蜂值的10%。在兩種動(dòng)物進(jìn)行了辛伐他汀口服給藥試驗(yàn),其口服給藥的相對(duì)生物利用度約為85%。辛伐他汀經(jīng)口服后對(duì)肝臟有高度的選擇性,其在肝臟中的濃度明顯高于其他非靶性組織,肝臟是辛伐他汀的主要作用部位,大部分辛伐他汀在肝臟被首過攝取,進(jìn)入體循環(huán)的辛伐他汀低于服藥劑量的5%,而其中95%可與血漿蛋白結(jié)合。本品主要經(jīng)膽汁排泄。
【ATC分類】C10A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD007492
【貯藏】密封,置陰涼干燥處保存。
