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注射用環(huán)磷酰胺
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用環(huán)磷酰胺
英文名稱：CyclophosphamideforInjection
商品名稱：安道生
【成份】每瓶安道生200mg注射劑含有單水化（環(huán)）環(huán)磷酰胺213.8mg（相當(dāng)于無水環(huán)磷酰胺200mg）。
【性狀】白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。
【適應(yīng)癥】
環(huán)磷酰胺以聯(lián)合化療和單劑治療可用于下列疾病：白血�。杭毙曰蚵粤馨图�(xì)胞性和髓性白血��；惡性淋巴瘤：何杰金氏病、非何杰金氏病、漿細(xì)胞瘤；轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性的惡性實(shí)體瘤：卵巢癌、睪丸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、Ewings肉瘤；進(jìn)行性自身免疫性疾�。侯愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：psoriatic關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、全身性脈管炎（例如伴有腎病綜合征）、某些類型的腎小球腎炎（例如伴腎病綜合征）、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血、冷凝集素��；器官移植時(shí)的免疫抑制治療；對(duì)兒童橫紋肌肉瘤及骨肉瘤有一定療效。
【功能主治】環(huán)磷酰胺以聯(lián)合化療和單劑治療可用于下列疾�。喊籽。杭毙曰蚵粤馨图�(xì)胞性和髓性白血��；惡性淋巴瘤：何杰金氏病、非何杰金氏病、漿細(xì)胞瘤；轉(zhuǎn)移性和非轉(zhuǎn)移性的惡性實(shí)體瘤：卵巢癌、睪丸癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、Ewings肉瘤；進(jìn)行性自身免疫性疾病：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎：psoriatic關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、全身性脈管炎（例如伴有腎病綜合征）、某些類型的腎小球腎炎（例如伴腎病綜合征）、重癥肌無力、自身免疫性溶血性貧血、冷凝集素�。黄鞴僖浦矔r(shí)的免疫抑制治療；對(duì)兒童橫紋肌肉瘤及骨肉瘤有一定療效。
【規(guī)格】0.2g／支
【包裝】無色玻璃瓶加灰色橡膠塞，1支／盒
【用法用量】
環(huán)磷酰胺使用需要有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤專家指導(dǎo)，劑量根據(jù)個(gè)體不同有差異，除非有特別的處方，一般建議如下劑量使用：環(huán)磷酰胺200mg/瓶對(duì)于持續(xù)治療的成人或小孩，3～6mg/kg體重/每日（相當(dāng)于120～240mg/每平方體表面積）；對(duì)于間斷性治療，10～15mg/ kg體重（相當(dāng)于400～600mg/每平方體表面積）間隔2～5天；對(duì)于大劑量的間斷性治療和大劑量沖擊治療（如對(duì)于骨髓移植前沖擊）20～40mg/ kg體重（相當(dāng)于800～1600mg/每平方體表面積）間隔21～28天；溶液配置將適量的生理鹽水加入瓶?jī)?nèi)配制成注射溶液，具體如下：溶液加入裝有粉劑的藥物瓶后，經(jīng)搖蕩，干粉立即被溶解，如果干粉不能立即完全溶解，可將溶液靜置數(shù)分鐘直至完全清澈為止。溶液適用于靜脈輸注，更可合理地使用輸液泵或配套裝置。對(duì)于短時(shí)間靜脈輸注，可加入林格氏溶液，鹽水或葡萄糖溶液500ml內(nèi)進(jìn)行輸注。輸注持續(xù)時(shí)間，根據(jù)容量不同從30分鐘至2小時(shí)。推薦的劑量主要指單用環(huán)磷酰胺，若與其它相同細(xì)胞毒性藥物合用，需減少劑量或延長(zhǎng)給藥間期。對(duì)于骨髓抑制的劑量調(diào)整建議：對(duì)于肝，腎功能損害的患者的劑量調(diào)整建議如下：嚴(yán)重肝、腎功能損害的患者，需減少給藥劑量。血漿膽紅素在3.1-5mg/lOOml時(shí)，應(yīng)減少25%劑量；腎小球?yàn)V過率低于10ml/min，應(yīng)減少50%劑量。環(huán)磷酰胺可經(jīng)透析排出。
【不良反應(yīng)】
患者在接受環(huán)磷酰胺治療時(shí)，會(huì)隨劑量的大小及個(gè)體差異，可能發(fā)生下列的不良反應(yīng)，大部分為可逆的不良反應(yīng)。血液骨髓象因輸注劑量的大小，會(huì)有不同程度的骨髓抑制．如白細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)下降和貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降可伴或不伴有發(fā)熱，患者可有繼發(fā)感染的危險(xiǎn)（有時(shí)會(huì)威脅生命）發(fā)生；血小板計(jì)數(shù)下降可能導(dǎo)致出血傾向。白細(xì)胞和血小板下降的低谷常在治療的1～2周，并在開始治療后3-4周時(shí)恢復(fù)。在起初的幾個(gè)化療周期時(shí)，一般不導(dǎo)致貧血。較嚴(yán)重的骨髓抑制往往發(fā)生在那些以往經(jīng)歷化療和，或放療或，和腎功能損害嚴(yán)重的患者。與其他對(duì)骨髓抑制的藥物聯(lián)用，需適當(dāng)調(diào)整劑量。在治療開始根據(jù)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血象下降低谷時(shí)的劑量調(diào)整請(qǐng)參考相關(guān)的表格。胃腸道胃腸道反應(yīng)：如惡心、嘔吐常為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。50%患者有程度不同的中到重度胃腸道反應(yīng)。厭食、腹瀉、便秘、胃粘膜損傷，從輕微的胃炎到胃潰病，相對(duì)較少見。偶有發(fā)生出血性結(jié)腸炎。腎和泌尿道環(huán)磷酰胺通過腎臟排泄，在泌尿系統(tǒng)特別是膀胱，其代謝產(chǎn)物可導(dǎo)致不良反應(yīng)。出血性膀胱炎，鏡下血尿和肉眼血尿是環(huán)磷酰胺最常見與劑量相關(guān)的不良反應(yīng)，有時(shí)不得不終止治療。起初會(huì)發(fā)生非細(xì)菌性膀胱炎，然后可能伴隨感染性膀胱炎。也偶有報(bào)告出血性膀胱炎導(dǎo)致死亡。膀胱的水腫、下尿道的出血，間質(zhì)性炎癥伴纖維化和膀胱纖維化傾向也偶有被觀察到。腎功能損害（特別是有腎功能不全病史的患者）偶在大劑量輸注后發(fā)生。注意合并使用美司鈉（Uromitexan）可明顯地降低環(huán)磷酰胺產(chǎn)生泌尿道毒副作用的嚴(yán)重性和發(fā)生頻率。生殖系統(tǒng)環(huán)磷酰胺具有烷化結(jié)構(gòu)的活性功能，推測(cè)可能導(dǎo)致不可逆的精子生成障礙．導(dǎo)致精子缺乏或持續(xù)性精子減少：排卵異常，偶見不可逆的排卵失調(diào)，伴有閉經(jīng)、雌激素下降及相關(guān)癥候群。肝臟偶有報(bào)告肝功能失調(diào)，相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室肝功能指標(biāo)上升（SGOT、SGPT、γ-GT、 ALP、膽紅素）。在大劑量環(huán)磷酰胺合并使用白消安或全身放療的骨髓移植患者中，約15-50%可出現(xiàn)靜脈閉塞癥(VODJ。在單獨(dú)接受大劑量環(huán)磷酰胺治療的再生障礙性貧血患者中很少見。靜脈閉塞癥主要發(fā)生在骨髓移植后1-3周，以體重突增、肝腫大、腹水、高膽紅素血癥為主要特征，有時(shí)會(huì)發(fā)生肝性腦病。促使VOD發(fā)生的已知危險(xiǎn)因素有肝功能失調(diào)、肝細(xì)胞毒藥物伴大劑量持續(xù)化療，特別是應(yīng)用含烷化結(jié)構(gòu)的白消安的預(yù)處理。心血管和呼吸系統(tǒng)某些患者有偶發(fā)的局限性肺炎、間質(zhì)性肺炎并可演變成慢性肺間質(zhì)纖維化。有報(bào)道細(xì)胞抑制藥物可誘發(fā)繼發(fā)性心肌病表現(xiàn)為心律不齊、心電圖變化和左室射血分?jǐn)?shù)的改變（如心肌梗塞），特別在大劑量的環(huán)磷酰胺輸注（120-240mg/kg體重）更為顯著。值得注意的是．有臨床證據(jù)說明在接受心臟附近放療和伴有蒽環(huán)類抗生素或戊糖苷輔助治療的患者能增加環(huán)磷酰胺對(duì)心臟的毒性�；谶@個(gè)原因，須對(duì)有心血管疾患史的患者進(jìn)行水、電解質(zhì)平衡監(jiān)測(cè)，并進(jìn)行密切觀察。繼發(fā)性腫瘤總體來看，細(xì)胞毒性藥物治療，包括環(huán)磷酰胺化療都有引發(fā)繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，包括先驅(qū)表現(xiàn)和后遺癥。繼發(fā)尿道腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)和骨髓增生異常發(fā)展成急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，適當(dāng)?shù)厥褂妹浪锯c( Uromitexan)能顯著減少膀胱腫瘤的發(fā)生率。其他不良反應(yīng)最常見為脫發(fā)，總的來說是可逆的，手掌、指甲腳掌的色素沉積也有報(bào)告。下列不良反應(yīng)也有偶發(fā)：SIADH（抗利尿激素分泌異常綜合征，Schwartz-Bartter綜合征）伴有低鈉血癥和水潴留皮膚粘膜炎癥某些偶見的病例有超敏反應(yīng)伴發(fā)熱并發(fā)展成休克短暫性視力模糊和頭暈偶發(fā)的急性胰腺炎更偶見的嚴(yán)重反應(yīng)(＜0.01%)如：Stevens Jehnsoun綜合征，中毒性表皮剝脫癥注意：另外像血栓、DIC（彌散性血管內(nèi)凝血）或溶血性尿毒癥(HUS)等并發(fā)癥也可能由原發(fā)疾病引發(fā)，但在化療中包括環(huán)磷酰胺會(huì)增加其發(fā)生頻率。需及時(shí)服用抗嘔吐藥物和注意口腔衛(wèi)生等。在治療期間經(jīng)常做常規(guī)血細(xì)胞計(jì)數(shù)，在起始化療時(shí)5-7天常規(guī)監(jiān)測(cè)，當(dāng)白細(xì)胞＜3000／mm3，每2天要監(jiān)測(cè)一次，若可能，每天一次；長(zhǎng)期化療的患者，每2周進(jìn)行監(jiān)測(cè)。并應(yīng)對(duì)尿液沉淀物進(jìn)行鏡檢監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞。
【禁忌】環(huán)磷酰胺在以下患者中不能被使用：對(duì)環(huán)磷酰胺過敏嚴(yán)重的骨髓功能損害（特別是已使用細(xì)胞毒性藥物治療和／或放射治療的患者）膀胱炎癥（膀胱炎）尿道阻塞急性感染懷孕和哺乳期，另見注意事項(xiàng)特殊的警示及注意事項(xiàng)在治療開始前，應(yīng)排除或糾正影響尿流動(dòng)力的梗阻，治療膀胱炎．感染，糾正水電解質(zhì)紊亂。年老體弱的患者和已接受放療的患者，在接受環(huán)磷酰胺治療時(shí)應(yīng)與接受其他細(xì)胞抑制藥物一樣，給予密切觀察。對(duì)于伴有免疫功能低下的患者，特別是糖尿病患者及有慢性肝、腎功能損害的患者，應(yīng)給予嚴(yán)格監(jiān)測(cè)。在用環(huán)磷酰胺治療，患者有膀胱炎并伴有鏡下血尿和肉眼血尿，環(huán)磷酰胺治療需中斷直到患者血尿被糾正。在治療過程中，需定期監(jiān)測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)：治療開始時(shí)間隔為5～7天，如白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于3000/mm3，應(yīng)每2天監(jiān)測(cè)：每日監(jiān)測(cè)在某些情況下是必需的。接受長(zhǎng)期治療的患者，建議每2周監(jiān)測(cè)；當(dāng)有任何骨髓抑制現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，建議監(jiān)測(cè)紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)。應(yīng)定期檢測(cè)尿沉淀物以計(jì)數(shù)尿紅細(xì)胞。對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響環(huán)磷酰胺治療可能會(huì)引起惡心、嘔吐，而導(dǎo)致體液代謝紊亂。醫(yī)師可根據(jù)個(gè)體情況對(duì)患者參加駕駛、機(jī)器操作提出建議。
【注意事項(xiàng)】
環(huán)磷酰胺針劑在運(yùn)輸和貯存期間，如果受到溫度影響，將會(huì)導(dǎo)致活性成分環(huán)磷酰胺溶解。如果針劑瓶中成分溶解，其外觀明顯與含有完整活性成分的產(chǎn)品外觀不同：溶解的環(huán)磷酰胺是一種澄清的、黃色粘性液體（通常以液相或滴狀存在于針劑瓶中）。若發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺成分溶解，不得使用。避免兒童能接觸到藥品！
【孕婦及哺乳期婦女用藥】環(huán)磷酰胺治療可導(dǎo)致基因異常疾病：妊娠的頭三個(gè)月，如為致命的適應(yīng)癥，應(yīng)咨詢醫(yī)師是否應(yīng)終止妊娠；妊娠的頭三個(gè)月后，患者希望繼續(xù)妊娠，而藥物治療不可以推遲，治療前應(yīng)告之患者有產(chǎn)生畸形的可能；在治療期，應(yīng)建議不要懷孕，但若仍希望在治療期懷孕，應(yīng)進(jìn)行胚胎遺傳學(xué)方面的咨詢；環(huán)磷酰胺可以通過母乳，母親治療期不建議哺乳；在治療前對(duì)男性應(yīng)告誡進(jìn)行精子保存；治療后所需避孕持續(xù)時(shí)間應(yīng)取決于原發(fā)疾病的愈后以及患者希望生育的強(qiáng)烈度。
【兒童用藥】參見用法和用量。
【老人用藥】尚無臨床研究資料。
【藥物相互作用】
當(dāng)磺脲類抗糖尿病藥物與安道生同時(shí)給予時(shí)，可能加強(qiáng)其降血糖作用：如果環(huán)磷酰胺與別嘌呤醇或雙氫克尿噻同時(shí)給藥則可能加重骨髓抑制。之前使用或合并使用那些苯巴比妥、苯妥英、苯二氮卓類、水合氯醛，可能造成肝臟線粒體內(nèi)酶的誘導(dǎo)。由于環(huán)磷酰胺有免疫抑制作用，患者在接受疫苗接種時(shí)，對(duì)疫苗的反應(yīng)降低；注射活性疫苗時(shí)，可伴有疫苗所致的感染。如果在應(yīng)用去極化肌松弛藥物（如琥珀酰膽堿鹵化物）時(shí)進(jìn)行環(huán)磷酰胺治療，可降低假膽堿脂酶水平，可能發(fā)生呼吸暫停的延長(zhǎng)。如合并使用氯霉素，可導(dǎo)致環(huán)磷酰胺的半衰期延長(zhǎng)及代謝延遲。與蒽環(huán)類和戊糖苷的合并使用，可能會(huì)加強(qiáng)環(huán)磷酰胺潛在心臟毒性；先前心臟部位的局部放療，也增強(qiáng)環(huán)磷酰胺對(duì)心臟毒性。合用消炎痛應(yīng)格外慎重，偶有個(gè)別報(bào)告出現(xiàn)急性水中毒。患者接受環(huán)磷酰胺化療期間，應(yīng)禁忌飲酒及含酒精飲料。由于葡萄柚內(nèi)含有能與環(huán)磷酰胺相互作用的化合物而降低其效用，患者應(yīng)避免進(jìn)食葡萄柚或含有葡萄柚的飲料。配伍禁忌：苯甲醇( Benzyl alcohol)能降低環(huán)磷酸胺的穩(wěn)定性。
【藥物過量】由于至今尚無環(huán)磷酰胺的解毒劑，所以在每次使用時(shí)，使用劑量應(yīng)特別謹(jǐn)慎。但透析可以幫助環(huán)磷酰胺的排出，因而，在治療服用環(huán)磷酰胺自殺，藥物過量和藥物中毒時(shí)，應(yīng)盡快進(jìn)行血液透析治療。通過血液中未代謝環(huán)磷酰胺的濃度，可計(jì)算出透析的清除率可達(dá)到78ml/min（正常腎臟清除率在5-11ml/min）。也有一組實(shí)驗(yàn)報(bào)道透析的清除率在194ml/min。透析6小時(shí)后，在透析液中可測(cè)出環(huán)磷酰胺的劑量約為用藥劑量的72%。藥物過量時(shí)，可伴有骨髓抑制和白細(xì)胞下降。骨髓抑制的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間取決于藥量。（在治療的同時(shí)）應(yīng)經(jīng)常進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)和病人的監(jiān)測(cè)。如果出現(xiàn)中性粒細(xì)胞下降，應(yīng)給予預(yù)防感染治療或在出現(xiàn)感染后，應(yīng)使用抗生素治療。如果出現(xiàn)血小板數(shù)下降，應(yīng)根據(jù)需要進(jìn)行血小板置換�？蓱�(yīng)用美司鈉預(yù)防膀胱炎，以減少泌尿道毒性反應(yīng)。注意：環(huán)磷酰胺的靜脈輸注滲漏不會(huì)引起靜脈周圍組織的損害，因?yàn)槠浼?xì)胞抑制作用只有在其經(jīng)肝臟代謝后才會(huì)顯現(xiàn)。如果出現(xiàn)較大面積的藥物滲漏．應(yīng)停止輸注t作局部處理以排出滲漏液體．并用生理鹽水沖洗，同時(shí)建議輸注部位肢體固定不動(dòng)。
【藥理】環(huán)磷酰胺是屬于烷化劑類的細(xì)胞毒性藥物。化學(xué)結(jié)構(gòu)上歸屬氮芥類。在體外環(huán)磷酰胺無活性，在體內(nèi)被肝微粒體酶激活，轉(zhuǎn)變成4-羥基環(huán)磷酰胺，與其異構(gòu)體醛磷酰胺等同，環(huán)磷酰胺的細(xì)胞毒作用基于其烷化代謝物與DNA的相互作用。烷化的結(jié)果導(dǎo)致了DNA鏈斷裂及與DNA-蛋白交聯(lián)的聯(lián)結(jié)。在細(xì)胞周期中G2被延遲。細(xì)胞毒性作用于細(xì)胞周期每一階段是非特異的，但對(duì)細(xì)胞周期是特異的。該藥物與其他結(jié)構(gòu)相似的烷化劑（例如：異環(huán)磷酰胺）的交叉耐藥作用不能被排除。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX20040140
【藥代動(dòng)力學(xué)】
環(huán)磷酰胺幾乎全部從胃腸道吸收。成人靜脈注射環(huán)磷酰胺藥物后，24小時(shí)內(nèi)環(huán)磷酰胺及其代謝產(chǎn)物的血漿濃度大幅下降。但在72小時(shí)內(nèi)仍可在血漿內(nèi)檢測(cè)到。環(huán)磷酰胺在體外不被激活，在體內(nèi)可被激活。環(huán)磷酰胺的血漿半衰期成人為7小時(shí)，兒童為4小時(shí)。環(huán)磷酰胺及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出。靜脈或口服藥物的血漿濃度水平是生物等效的。
【ATC分類】L01A
【醫(yī)保類別】甲
【編碼】HD009841
【貯藏】穩(wěn)定性與儲(chǔ)藏：藏溫度不得高于+25℃液制備后必須在24小時(shí)內(nèi)應(yīng)用（應(yīng)貯存于8℃以下）果超過包裝上的失效日期不得使用本品。
