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注射用磷酸氟達(dá)拉濱
-
【藥品名稱】
通用名稱：注射用磷酸氟達(dá)拉濱
英文名稱：Fludara(FludarabinePhosphateforInjection)
商品名稱：福達(dá)華
【成份】本品主要成份：磷酸氟達(dá)拉濱輔料：甘露醇、氫氧化鈉。
【性狀】本品為白色凍干塊狀物。
【適應(yīng)癥】
用于B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者接受過至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的含烷化劑方案的治療，并且在治療期間或治療后，病情沒有改善或持續(xù)進(jìn)展。
【功能主治】用于B細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)患者的治療，這些患者接受過至少一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的含烷化劑方案的治療，并且在治療期間或治療后，病情沒有改善或持續(xù)進(jìn)展。
【規(guī)格】50mg
【包裝】注射小瓶：無(wú)色，I型玻璃瓶塞：丁基合成橡膠封邊蓋：鋁制，內(nèi)外涂漆，聚丙烯有色塑料蓋1瓶/盒
【用法用量】
一般情況兒童磷酸氟達(dá)拉濱用于兒童的安全性和有效性還沒有被確定。腎功能不全對(duì)腎功能不全患者的劑量應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。肌酐清除率為30-70ml/min時(shí)劑量應(yīng)減少達(dá)50%，且要嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血液學(xué)改變以評(píng)價(jià)藥物的毒性。進(jìn)一步的信息，請(qǐng)參見“注意事項(xiàng)”。如果肌酐清除率小于30ml/min。應(yīng)禁用磷酸氟達(dá)拉濱治療。靜脈使用成人磷酸氟達(dá)拉濱應(yīng)在有抗腫瘤治療方面經(jīng)驗(yàn)的合格的醫(yī)生監(jiān)督下使用。磷酸氟達(dá)拉濱只能靜脈給藥。還沒有靜脈旁給藥引起重度局部不良反應(yīng)的病例報(bào)導(dǎo)，但是必須避免意外的靜脈旁給藥。推薦的劑量是每m2體表面積25mg磷酸氟達(dá)拉濱，靜脈給藥，連續(xù)5天。每28天重復(fù)。每個(gè)小瓶用2ml注射用水配制，使每ml配制溶液中舍有25mg磷酸氟達(dá)拉濱。（參見“使用/處理說明”）將所需劑量（依據(jù)患者體表面積計(jì)算）抽入注射器內(nèi)。如果是靜脈推注，需再用10ml0.9%生理鹽水稀釋；或者，如果是靜脈輸注，將抽入注射器內(nèi)的所需劑量用100ml0.9%生理鹽水稀釋，輸注時(shí)間30分鐘。治療持續(xù)的時(shí)間取決于治療的效果及對(duì)藥物的耐受性。對(duì)CLL患者，磷酸氟達(dá)拉濱應(yīng)一直用到取得最佳治療效果（完全或部分緩解，通常需6個(gè)周期），然后方可停用。使用/處理說明配制好的磷酸氟達(dá)拉濱必須在配制后8小時(shí)以內(nèi)使用。磷酸氟達(dá)拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心操作以保證配制溶液的無(wú)菌。· 處理和銷毀磷酸氟達(dá)拉濱不應(yīng)由懷孕的人員處理。應(yīng)遵守正確的處理和銷毀規(guī)程。應(yīng)根據(jù)用于細(xì)胞毒藥品的指導(dǎo)原則考慮其處理和銷毀。任何溢出或廢棄物可以通過焚燒銷毀�！� 對(duì)于靜脈內(nèi)使用制劑的特殊說明磷酸氟達(dá)拉濱應(yīng)在無(wú)菌條件下加入滅菌注射用水配制，用于腸道外注射。當(dāng)用2ml滅菌注射用水配制時(shí)，固體塊應(yīng)在15秒內(nèi)完全溶解。每毫升最終溶液將舍有25mg磷酸氟達(dá)拉濱，25mg甘露醇和調(diào)整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產(chǎn)品的pH值范圍為7.2～8.2。在臨床研究中，曾用100ml或125ml5%葡萄糖注射液或0.9%生理鹽水稀釋該產(chǎn)品。操作和配制磷酸氟達(dá)拉濱溶液時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。推薦使用乳膠手套和防護(hù)眼鏡以避免因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接觸到皮膚或粘膜，應(yīng)該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應(yīng)該用大量的水徹底清洗。應(yīng)避免吸入引起的暴露。
【不良反應(yīng)】
基于磷酸氟達(dá)拉濱的使用經(jīng)驗(yàn)，最常見的不良事件包括骨髓抑制（白細(xì)胞減少、血小板減少和貧血），以及包括肺炎、咳嗽、發(fā)熱、疲倦、虛弱、惡心、嘔吐和腹瀉在內(nèi)的感染。其它常見的報(bào)告事件包括寒戰(zhàn)、水腫、不適、周圍神經(jīng)病變、視力障礙、食欲不振、粘膜炎、口腔炎和皮膚皮疹。磷酸氟達(dá)拉濱治療的患者中出現(xiàn)過嚴(yán)重的機(jī)會(huì)性感染。已經(jīng)有引起死亡的嚴(yán)重不良事件的報(bào)導(dǎo)。在下表中按照MedDRA系統(tǒng)器官分類對(duì)不良事件進(jìn)行了報(bào)告。它們的發(fā)生頻率是依據(jù)臨床試驗(yàn)的資料，而沒有考慮與磷酸氟達(dá)拉濱的因果關(guān)系。罕見不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)主要來自上市后經(jīng)驗(yàn)。這里采用了最適合的MedDRA術(shù)語(yǔ)來描述所列的各種反應(yīng)。同義語(yǔ)或相關(guān)的情況未列出，但也應(yīng)該予以考慮。ADR術(shù)語(yǔ)的表達(dá)方式依據(jù)MedDRA9.1版。
【禁忌】禁用于對(duì)本品或其所含成份過敏的患者，肌酐清除率小于30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者。妊娠及哺乳期禁用磷酸氟達(dá)拉濱。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】妊娠對(duì)大鼠和兔進(jìn)行的靜脈內(nèi)胚胎毒性研究的結(jié)果提示，治療劑量的磷酸氟達(dá)拉濱可能對(duì)人體有胚胎致死性和致畸性的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達(dá)拉濱和/或其代謝產(chǎn)物可以通過胎鼠一胎盤屏障。（見“臨床前安全性資料”部分）處于妊娠期前三個(gè)月的患者應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱的資料非常有限，包括：一例患者在妊娠期的前三個(gè)月接受磷酸氟達(dá)拉濱治療后，導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)雙側(cè)橈骨及拇指缺失、血小板減少、卵圓窩動(dòng)脈瘤及一處小動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。磷酸氟達(dá)拉濱單藥治療和聯(lián)合治療中均曾報(bào)告出現(xiàn)早期妊娠丟失。曹報(bào)告出現(xiàn)早產(chǎn)。除非出現(xiàn)明確的必須用藥的情形（例如，疾病已危及患者生命，且沒有具有同等治療效果和更有安全性的替代療法可供選擇時(shí)，無(wú)法避免使用本品治療），否則不得在妊娠期內(nèi)使用磷酸氟達(dá)拉濱。本品可能會(huì)對(duì)胎兒造成危害。（見“孕婦及哺乳期婦女用藥”部分及“臨床前安全性資料”部分）。僅在治療獲益可能超過藥物對(duì)胎兒造成的潛在危害的情況下，方可考慮使用本品進(jìn)行治療。如在孕期應(yīng)用磷酸氟達(dá)拉濱，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒產(chǎn)生潛在危害的可能性。有生育能力的女性在接受治療期間和治療停止后至少6個(gè)月必須采取有效的避孕措施。（同見“注意事項(xiàng)”部分及“臨
【兒童用藥】尚未確定磷酸氟達(dá)拉濱用于兒童治療的安全性和有效性。
【老人用藥】磷酸氪達(dá)拉濱用于老年人（＞75歲）的數(shù)據(jù)有限，因此這些患者使用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)應(yīng)慎重。
【藥物相互作用】
在一項(xiàng)臨床研究中，磷酸氟達(dá)拉濱合用噴司他�。撗蹩赂Ｃ顾兀┲委烠LL時(shí)，出現(xiàn)了致命性肺毒性，其高發(fā)生率不可以接受。因此，在使用磷酸氟達(dá)拉濱時(shí)不推薦合用噴司他丁。雙嘧達(dá)奠及其它腺苷吸收抑制劑可以減弱磷酸氟達(dá)拉濱的治療效果。臨床研究和體外試驗(yàn)表明，磷酸氟達(dá)拉濱和阿糖胞苷聯(lián)合使用可增加Ara-CTP(阿糖胞苷的活性代謝產(chǎn)物)在白血病細(xì)胞內(nèi)的濃度和細(xì)胞外的量。對(duì)Ara-C的血液濃度和代謝率無(wú)影響。
【藥物過量】高劑量的磷酸氟達(dá)拉濱與不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性有關(guān)，表現(xiàn)為遲發(fā)的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達(dá)拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細(xì)胞減少有關(guān)。尚不清楚磷酸氟達(dá)拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。
【藥理】注射用磷酸氰達(dá)拉濱舍磷酸氟達(dá)拉濱，為抗病毒藥阿糖腺苷的氟化核苷酸類似物，9-β-D-阿拉伯酸-呋喃基腺嘌呤(ara-A)，可相對(duì)地抵抗腺苷脫氨基酶的脫氨基作用。磷酸氟達(dá)拉濱被快速地去磷酸化成為2F-ara-A，后者可以被細(xì)胞攝取，然后被細(xì)胞內(nèi)的脫氧胞苷激酶磷酸化后成為有活性的三磷酸鹽2F-ara-ATP，該代謝產(chǎn)物可以通過抑制核苷酸還原酶、DNA聚合酶α、δ和ε，DNA引物酶和DNA連接酶從而抑制DNA的合成。此外，還可以部分抑制RNA聚合酶Ⅱ從而減少蛋白的合成。雖然對(duì)于2F-ara-ATP的作用機(jī)理在有些方面還不十分清楚，推測(cè)主要是通過影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，其中抑制DNA的合成是其主要作用。另外，體外研究顯示，慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)的淋巴細(xì)胞用2F-ara-A處理后，出現(xiàn)廣泛的DNA斷裂和以凋亡為特征的細(xì)胞死亡。
【毒理】臨床前安全性資料全身毒性在急性毒性研究中，高出治療劑量?jī)蓚�(gè)數(shù)量級(jí)的單劑量磷酸氟達(dá)拉濱可以引起嚴(yán)重的中毒癥狀或死亡。與細(xì)胞毒藥物所預(yù)測(cè)的一樣，骨髓、淋巴器官、胃腸道粘膜、腎臟和男性性腺受到影響。在患者中，在接近所推薦的治療劑量時(shí)(3-4倍)曾觀察到重度副作用，其中包括重度神經(jīng)毒性，并且部分可造成致命性的后果（見“藥物過量”）。高于臨界劑量的磷酸氟達(dá)拉濱多次給藥后的全身毒性研究也在快速增殖的組織中顯示出預(yù)期的作用。隨著用藥劑量和用藥時(shí)間的增加，形態(tài)學(xué)改變加重，但是一般認(rèn)為觀察到的改變是可逆的。原則上，已有的磷酸氟達(dá)拉濱治療經(jīng)驗(yàn)表明，其在人體具有相似的毒理學(xué)特點(diǎn)，盡管在患者身上冒觀察到其它的不良反應(yīng)，例如神經(jīng)毒性（見“不良反應(yīng)”）。胚胎毒性對(duì)大鼠和兔進(jìn)行的靜脈內(nèi)胚胎毒性研究的結(jié)果提示磷酸氟達(dá)拉濱可能具有胚胎致死性和致畸性，表現(xiàn)為骨骼畸形、胎兒重量減輕和胚胎植入后丟失。鑒于與其它主要是干擾分化過程的抗代謝藥物一樣，在動(dòng)物致畸劑量和人體治療劑量之間只有很小的安全范圍．因此磷酸氟達(dá)拉濱的治療使用與其對(duì)人體的致畸作用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)（參見“孕婦及哺乳期婦女用藥”）。潛在的遺傳毒性，致腫瘤性對(duì)磷酸氟達(dá)拉濱
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20090049
【藥代動(dòng)力學(xué)】
氟達(dá)拉濱(2F-ara-A)血漿和尿液藥代動(dòng)力學(xué)迄今已對(duì)靜脈快速推注、短時(shí)間輸注及繼之連續(xù)靜脈輸注和口服磷酸氟達(dá)拉濱(2F-ara-AMP)后氟達(dá)拉濱(2F-ara-A)的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。2F-ara-A在CLL和Lg-NHL患者中顯示出相似的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。在腫瘤患者中，沒有發(fā)現(xiàn)2F-ara-A藥代動(dòng)力學(xué)和治療療效之間存在明確的相關(guān)性。出現(xiàn)的中性白細(xì)胞減少癥和紅細(xì)胞壓積改變提示，磷酸氟達(dá)拉濱抑制造血的細(xì)胞毒性呈劑量依賴性。分布和代謝2F-ara-AMP是氟達(dá)拉濱(2F-ara-A)的水溶性前體藥物，在人體內(nèi)可以被快速定量地脫磷酸化為核苷酸2F-ara-A。另外一種代謝產(chǎn)物2F-ara-次黃嘌呤是觀察到的狗的主要代謝產(chǎn)物，而在人體中僅僅觀測(cè)到微量。給CLL患者單次劑量輸注2F-ara-AMP25mg/m2持續(xù)30分鐘，輸注結(jié)束時(shí)，2F-ara-A達(dá)到平均血漿峰濃度3.5-3.7μM。輸注第5個(gè)劑量后，相應(yīng)的2F-ara-A濃度有中度的蓄積，輸注結(jié)束時(shí)，平均血漿峰濃度達(dá)到4.4-4.8μM。在5天的治療方案中，2F-ara-A血漿谷濃度增加了大約2倍。經(jīng)過數(shù)個(gè)治療周期后的2F-ar
【ATC分類】L01B
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD009938
【貯藏】室溫（最高溫度30℃）保存。妥善存放所有藥物，勿使兒童接觸和看見。
