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注射用鹽酸索他洛爾
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用鹽酸索他洛爾
英文名稱：SotalolHydrochlorideforInjection
商品名稱：元齊
【性狀】本品為白色或類白色的疏松塊狀物或粉末。
【適應(yīng)癥】
適用于各種危及生命的室性快速型心律失常。
【功能主治】適用于各種危及生命的室性快速型心律失常。
【規(guī)格】40mg。
【包裝】西林瓶。
【用法用量】
本品同其他β-受體阻滯劑一樣，藥效可能具有明顯個體差異，用藥劑量必須根據(jù)每—病人的治療反應(yīng)和耐受性而定，致心律失�？赡馨l(fā)生在治療開始時。推薦劑量為0.5mg～1.5mg/kg體重，稀釋于5%葡萄糖20ml，10分鐘內(nèi)緩慢推注，如有必要可在6小時后重復(fù)使用。
【不良反應(yīng)】
與其他抗心律失常藥物相似，本品在某些患者可產(chǎn)生致心律失常的不良反應(yīng)，即可以誘發(fā)新的心律失�；蚴挂延械男穆墒С＜又兀趪庥嘘P(guān)索他洛爾的3257例患者的臨床試驗中，致心律失常的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.3%，其中發(fā)生新的或加重的持續(xù)性室性心動過速大約是1%，尖端扭轉(zhuǎn)型室速是2.4%。在有持續(xù)性心動過速病史的患者中，尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率是4%，室速加重者大約1%，對于伴有其他不太嚴(yán)重的室性和室上性心律失常的患者，尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生率分別是1%和1.4%，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速的危險因素包括給藥劑量、持續(xù)性室速、性別(女性的發(fā)生率高)，QT間期過度延長、心臟擴(kuò)大和充血性心力衰竭。最常見的導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)為：疲倦、心動過緩(低于50次/分)、呼吸困難、致心律失常、無力、眩暈。偶有血清肝酶升高的報道，但與使用鹽酸索他洛爾的因果關(guān)系尚不明確。在早期的耐受性研究中尚有外周神經(jīng)病的報道，停藥后恢復(fù)，重新用藥后復(fù)發(fā)。本品會使糖尿病患者的血糖水平和胰島素的用量提高。下面是使用本品治療期間出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)：全身：感染、發(fā)熱、局部疼痛心血管：呼吸困難、心動過緩、胸痛、心悸、水腫、心電圖異常、低血壓、致心律失常、暈厥、心衰、類暈厥、外周血管異常、心血管異常、血管舒張、AICD放電、高血壓、高脂血神經(jīng)、精神：疲勞、眩暈、虛弱、輕微頭痛、睡眠障礙、出汗、意識改變、抑郁、感覺異常、焦慮、味覺異常、情緒改變、中風(fēng)、情緒不穩(wěn)、運動失調(diào)、癱瘓、意識模糊消化：惡心/嘔吐、腹瀉、消化不良、腹部疼痛、結(jié)腸異常、胃腸異常呼吸：肺水腫、肺部異常、上呼吸道異常、哮喘泌尿生殖：泌尿生殖紊亂、性功能障礙代謝：實驗室檢查異常、體重改變肌肉骨器：末梢疼痛、背痛、痙攣、肌痛皮膚及附件：皮疹、光過敏反應(yīng)、瘙癢、脫發(fā)血液：出血、血小板減少、嗜酸粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少特殊感覺：視力障礙、聽力障礙。在25例的室上性心動過速(SVT)和/或VT患者的非雙盲多中心臨床研究中，以30、90、210mg/m2 /天的劑量用藥，8小時服用1次，共服藥9次，沒有觀察到TdP和其他嚴(yán)重的新的心律失常現(xiàn)象。有1例用藥劑量為30mg/m2 /天的患者，由于竇性停博/心動過緩的頻率增加而停藥；另外在90mg/m2 /天和210mg/m2 /天劑量組觀察到心血管不良事件，包括QT間期延長(2例)，竇性停博/心動過緩(1例)，嚴(yán)重的房室撲動/胸痛(1例)。210mg/m2 /天的劑量組中有2例QTc值超過525msec。嬰幼兒及兒童使用時的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括死亡、TdP、其他致心律失常、高度A-V阻滯及心動過緩等。尚有使用β-受體阻滯劑普萘洛爾出現(xiàn)眼粘膜皮膚綜合征的報道，但本品尚未見該作用。
【禁忌】支氣管哮喘、竇性心動過緩(清醒時50bpm)、Ⅱ和Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯(除非植有起博器)、先天性或獲得性長QT綜合征、心源性休克、未控制的充血性心衰及對本品過敏的患者。
【注意事項】
致心律失�！ 】剐穆墒СＫ幾钗ｋU的不良反應(yīng)是會加重已發(fā)生的心律失常或誘發(fā)新的心律失常，如持續(xù)性心動過速或室顫并有潛在的致命性。由于其對心肌復(fù)極有作用(延長QT間期)，故使用本品最常見的致心律失常作用為尖端扭轉(zhuǎn)型室速(TdP，在心電圖上表現(xiàn)為與QT間期有關(guān)的多種形態(tài)的室性心動過速)和心電軸移行。TdP的危險率與下列因素有關(guān)：QTC間期明顯延長、心率減慢、血清鉀和鎂濃度降低(如使用利尿劑)、血漿藥物濃度高(如用藥過量或腎功能不良)、有心肌擴(kuò)大癥或充血性心衰史和其他與產(chǎn)生TdP有關(guān)的藥物(如抗抑郁藥或Ⅰ類抗心律失常藥)合用、性別(女性發(fā)生TdP的危險性較大)。心電圖監(jiān)測通常顯示在TdP發(fā)生前一刻或發(fā)生后即刻有QT間期和QTC間期明顯延長。對QT間期延長的患者用藥應(yīng)非常謹(jǐn)慎，若用藥前QT間期超過450msec，不應(yīng)使用本品。本品所引起的嚴(yán)重心律失常作用多發(fā)生在開始用藥的最初7天或調(diào)整藥物劑量后的最初3天。故患者宜住院觀察，密切監(jiān)測血藥濃度和血鉀、血鎂、血鈣濃度及心電圖的變化。充血性心衰(CHF) β-受體阻滯劑會進(jìn)—步抑制心肌收縮性并使心衰加重。左心室功能不全的患者在接受本品治療(如已使用ACE抑制劑、利尿劑、洋地黃)開始時需謹(jǐn)慎，宜從小劑量開始并小心調(diào)整劑量。另外，本品與洋地黃均使房室傳導(dǎo)延長、減慢心率、應(yīng)警惕其致心律失常作用。電解質(zhì)紊亂 低鉀血癥或低鎂血癥患者在紊亂糾正前不應(yīng)使用本品；因為這種情況反而會加重QT的延長，增加尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生的可能性。對嚴(yán)重或長期腹瀉病人或同時服用排鎂或排鉀藥物的病人，應(yīng)特別注意其電解質(zhì)和酸堿平衡情況。若患者有電解質(zhì)平衡紊亂癥狀，如長時間的腹瀉、出汗、嘔吐、食欲減退或口渴等，應(yīng)立即通知家庭醫(yī)生。傳導(dǎo)紊亂 QT間期過渡延長，550msec可作為中毒的指標(biāo)，應(yīng)該避免發(fā)生。臨床試驗中有13%心律失常病人用本品后可發(fā)生竇性心動過緩(心率50次/分)。心動過緩本身增加了TdP的危險性。少于1%的病人發(fā)生竇性停搏、竇性阻滯和竇房結(jié)功能障礙。Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率約為1%。近期心肌梗塞 左室功能損害的病人在梗塞后給予本品必須權(quán)衡利弊。在治療開始時及以后對病人作仔細(xì)監(jiān)測和劑量調(diào)整是至關(guān)重要的�？剐穆墒СＫ幬锱R床試驗的不良后果(即明顯增加死亡率)提示左室射血分?jǐn)?shù)≤40%，但無嚴(yán)重室性心律失常的病人應(yīng)避免用本品。在對近期發(fā)生過心肌梗塞而無心衰，且不一定伴有心律失常的病人的大規(guī)模試驗中，口服鹽酸索他洛爾治療與安慰劑對照組(18%)相比，在致死率危險性上無統(tǒng)計學(xué)顯著減少。在梗塞后研究中使用每日320mg固定劑量，并在對左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的高危險性梗塞后病人進(jìn)行的第二次小規(guī)模隨機(jī)化試驗中使用高劑量(640mg/天)治療，均提示有增加早期猝死的可能性。突然停藥 突然停用β-受體阻滯劑的患者對兒茶酚胺高度敏感。有報道，突然停止β-受體阻滯劑治療后，偶爾會加劇心絞痛和心律失常，也可能會發(fā)生心肌梗塞。因此，長期使用本品停藥時應(yīng)慎重，特別對于有缺血性心臟病的患者應(yīng)仔細(xì)監(jiān)控，需要時應(yīng)考慮使用替代的β-受體阻滯劑。若可能，應(yīng)在1～2周內(nèi)逐步減低用量。若發(fā)生絞痛成冠脈供血不足，應(yīng)及時進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委�。沒有醫(yī)生的通知，患者不能突然停藥或終斷治療。因為冠脈病為常見病，其風(fēng)險可能未被使用本品的患者所認(rèn)識，心律失常的患者突然停藥就會暴露出潛在的冠脈功能不全。非過敏性支氣管痙攣(慢性支氣管炎和肺水腫) 有支氣管疾病的患者通常不使用β-受體阻滯劑。如需使用應(yīng)慎重，從最小有效劑量開始給藥。過敏性 對各種過敏原有過敏反應(yīng)史的患者在多次服用β-阻滯劑后會使反應(yīng)加重。這種病人對用于治療過敏反應(yīng)的腎上腺素常用劑量不起反應(yīng)。麻醉 病人在手術(shù)中以及使用了抑制心肌的麻醉藥如環(huán)丙烷或三氯乙烯，建議應(yīng)謹(jǐn)慎使用β-腎上腺素受體阻滯劑包括本品。糖尿病 糖尿病患者(尤其是不穩(wěn)定型糖尿病)或有自發(fā)性低血糖發(fā)生史的病人，使用本品必須小心，因為β-阻滯劑可能會掩蓋一些重要的急性低血糖發(fā)生的先兆，如心動過速。甲狀腺機(jī)能亢進(jìn) β-阻滯作用會掩蓋甲亢的某些臨床癥狀(如心動過速)。疑患有進(jìn)展型甲亢的病人應(yīng)避免β-阻滯劑的突然中斷給藥，因為這可能引起甲亢癥狀的加重，甚至發(fā)生甲狀腺危急。肝損害 由于本品不經(jīng)過首過代謝，肝功能不良病人的本品清除率沒有變化。銀屑病 據(jù)報道β-阻滯劑很少加重銀屑病癥狀。病竇綜合征 伴有病竇綜合征患者用本品時應(yīng)特別謹(jǐn)慎，謹(jǐn)防引起性心動過緩、竇性間歇或竇性停搏。腎損害 本品主要經(jīng)腎臟消除，其中大部分通過腎小球濾過，少量腎小管分泌。本品可消除半衰期、尿排泄與腎功能直接相關(guān)。腎功能可由血清肌肝或肌肝清除率來確定。腎損害時的用藥劑量確定見劑量和用法。服用本品前應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測下停用其他抗心律失常藥，一般停用時間至少應(yīng)為該血漿濃度半衰期的2～3倍。如停用藥物為胺碘酮，則應(yīng)待QT間期恢復(fù)正常時再給予本品。藥物治療和補充 患者用藥物史包括所有的非處方藥、處方藥、植物藥或制劑以及可影響本品療效的如其它的抗心律失常藥物、吩噻嗪類藥物、bepridil、三環(huán)類抗抑郁藥、幾個口服大環(huán)內(nèi)酯類藥(避免與能延長QT間期的藥物合用，當(dāng)QT間期超過500msec時應(yīng)酌情減量或停藥，因尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)病率與QT間期延長程度呈正相關(guān))等。患者應(yīng)將用藥情況的變化告知家庭醫(yī)生�；颊呔歪t(yī)或使用其它藥物，應(yīng)告知目前正在使用本品。在使用新的非處方藥之前應(yīng)進(jìn)行體檢。服藥時間 若患者錯過了服藥時間，不能在下次服藥時服用雙倍劑量的藥物，應(yīng)在下次服藥時按照正常劑量使用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】未對孕婦進(jìn)行充分有效的研究，但已證實鹽酸索他洛爾可通過胎盤屏障，并在羊水中存在。有使用索他洛爾引起的超低體重胎兒的報道，因此在孕期只有當(dāng)利大于弊時才能考慮使用。動物試驗表明，索他洛爾可以分泌到乳汁中，據(jù)報道人類乳汁中也有。由于索他洛爾對幼兒有潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)權(quán)衡藥物對母親的利弊后決定是停止哺乳還是停止用藥。
【兒童用藥】還沒有兒童使用本品的安全性和有效性的評價研究。但對3個月～12歲的兒童已進(jìn)行了本品的-阻滯作用、Ⅲ類的電生理作用、藥動學(xué)以及藥物作用(QTc間期和靜息時的心率)與血漿中藥物濃度的關(guān)系的研究。
【藥物相互作用】
需CYP450代謝的藥物 本品主要經(jīng)腎排泄，因此經(jīng)CYP450代謝的藥物不改變本品的藥代動力學(xué)。本品既不抑制又不誘導(dǎo)CYP450，因此也不影響這些藥物的藥代動力學(xué)。延長QT間期的藥物 已知能延長QT間期的藥物如I類抗心律失常藥、Ⅲ類抗心律失常藥、吩噻嗪類、三環(huán)類抗憂郁藥、特非那定等不宜與本品合用。抗心律失常藥 I a類抗心律失常藥如丙吡胺、奎尼丁和普魯卡因胺以及其他Ⅲ類藥物如胺碘酮，有可能延長不應(yīng)期，不應(yīng)與本品合用。與其他β-受體阻滯劑合用會導(dǎo)致Ⅱ類作用累加。地高辛 合用索他洛爾和地高辛的患者更易發(fā)生室上性心律失常。目前還不清楚是否與兩藥合用有關(guān)，還是與接受地高辛治療的患者有CHF有關(guān)，已知CHF是導(dǎo)致心律失常發(fā)生的危險因素。鈣通道阻滯劑 與鈣離子阻滯劑合用應(yīng)慎重，二者合用對房室傳導(dǎo)和心室的功能有累加作用；還有可能引起低血壓。耗竭兒茶酚胺的藥物 β-受體阻滯劑與耗竭兒茶酚胺的藥物如利血平、胍乙定等合用，可引起靜息交感神經(jīng)張力過度降低。應(yīng)密切注意可能導(dǎo)致患者昏厥的低血壓和/或掩蓋心動過緩的發(fā)生跡象。胰島素與口服降血糖藥 本品可引起高血糖，應(yīng)調(diào)整降血糖藥物的劑量�？裳谏w低血糖的癥狀。β2 -受體激動劑 β-受體激動劑如沙丁胺醇、特布他林、異丙腎上腺素等與本品合用時應(yīng)增加劑量�？蓸范� 停用可樂定時會觀察到反射性高血壓，β-受體阻滯劑會增強(qiáng)此作用。因此，β-受體阻滯劑應(yīng)在逐步撤去可樂定前幾天緩慢停用�？顾釀� 在服用本品后2h內(nèi)避免使用抗酸劑如氧化鋁、氫氧化鎂等，因為其可以減低Cmax 和AUC(分別減低了26%和20%)，在靜息狀態(tài)下，心動過緩作用降低了25%。在2h后使用抗酸劑不影響索他洛爾的藥動學(xué)和藥效學(xué)。其它 氫氯噻嗪和華法令聯(lián)用時沒有觀察到藥動學(xué)的相互作用。
【藥物過量】用藥中有意或無意的藥物過量很少引起死亡。過量的癥狀及治療 最常見的癥狀為心動過緩、充血性心衰、低血糖。藥物嚴(yán)重過量(2～16g)的臨床表現(xiàn)有：低血壓、心動過緩、心博停止、QT間期延長、TdP、室性早搏、室性心動過速等。如發(fā)生用藥過量，應(yīng)立即停止用藥并密切觀察患者情況。由于索他洛爾的蛋白結(jié)合率低，血液透析可減少血漿中藥物的含量。應(yīng)監(jiān)測患者的QT間期直至恢復(fù)正常，心率恢復(fù)到＞50次。藥物過量產(chǎn)生的低血壓可導(dǎo)致腎功能降低，藥物最初的消除變慢(半衰期30h)。必要時可采用以下方法進(jìn)行治療：心動過緩或心臟停博：阿托品、另一抗膽堿能藥物、β-腎上腺素受體激動劑或經(jīng)靜脈心臟起搏。心臟阻滯：(Ⅱ、Ⅲ度的)經(jīng)靜脈心臟起搏。低血壓：根據(jù)有關(guān)因素，選用腎上腺素而不使用異丙腎上腺素或去甲腎上腺素。支氣管痙攣：氨茶堿或β2 -受體激動劑的氣霧劑。TdP：直流電心臟復(fù)律，經(jīng)靜脈心臟起搏、腎上腺素和/或硫酸鎂。
【藥理】索他洛爾非選擇性β-腎上腺素受體阻滯劑，作用于β1 和β2 受體，沒有內(nèi)在擬交感活性(ISA)和膜穩(wěn)定作用(MSA)。與其他β-受體阻滯劑—樣，其可抑制腎上腺素釋放，引起心率減慢(負(fù)性頻率效應(yīng))和收縮力的有效減弱(負(fù)性肌力效應(yīng))，這些心臟變化可減少心肌耗氧和做功。索他洛爾兼有β-腎上腺素受體阻斷(Vaugan WillamsⅡ類)和延長心臟動作電位時程(Vaughan WillamsⅢ類)的抗心律失常特性。對動作電位上升速度(除極化期)無作作用，僅通過延長復(fù)極相而均一延長心臟組織動作電位時程。其主要作用為延長心房、心室和旁路的有效不應(yīng)期。Ⅱ類和Ⅲ類特性反應(yīng)在體表心電圖上為PR、QT和QTc(由心率較正QT)間隔延長，QRS時間無明顯變化。鹽酸索他洛爾的D型，L型異構(gòu)體具有相似的Ⅲ類抗心律失常作用，而全部的β-阻斷作用實際是L型異構(gòu)體所致。口服劑量僅25mg就可引起明顯的β-阻斷作用，但通常每日劑量大于160mg才產(chǎn)生Ⅲ類效應(yīng)。兒童用藥劑量為210mg/m2 /天時即可觀察到明顯的Ⅲ類電生理作用；劑量≥90mg/m2 /天時，可觀察到由于索他洛爾的β-阻滯作用而造成的靜息心率減低現(xiàn)象。
【毒理】生殖毒性大鼠在交配前經(jīng)口給予1000mg/kg/天(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍，按mg/m2 計算為人口服最大推薦劑量的9倍)，除窩仔數(shù)略有減少外，生育力未見明顯的減退。大鼠和家兔在器官形成期分別給予一定量的鹽酸索他洛爾(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍和22倍，按mg/m2 計算為人口服最大推薦劑量的9倍和7倍)未見與鹽酸索他洛爾有關(guān)的致畸性。160mg/kg/天鹽酸索他格爾(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的16倍，按mg/m2 計算為人口服最大推薦劑量的6倍)引起家兔死胎輕微增加，可能與母體毒性有關(guān)；80mg/kg/天鹽酸索他洛爾(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的8倍，按mg/m2 計算為人口服最大推薦劑量的3倍)未見死胎增加。1000mg/kg/天鹽酸索他洛爾(按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的100倍，按mg/m2 計算為人口服最大推薦劑量的18倍)引起大鼠早期再吸收增加；而按mg/kg計算為人口服最大推薦劑量的14倍，按mg/m2 計算為人口服最大推薦劑量的2.5倍的劑量未引起早期再吸收增加。致癌作用大鼠連續(xù)24個月經(jīng)口給予1
【藥代動力學(xué)】
健康受試者口服鹽酸索他洛爾的生物利用度為90～100%，口服后2.5～4小時達(dá)峰濃度，2～3天達(dá)穩(wěn)態(tài)血濃(如每日給藥2次，5～6個給藥劑量后可達(dá)穩(wěn)態(tài))。在160～640mg/天劑量范圍內(nèi)，血藥濃度與劑量呈相關(guān)性。藥物在中央室(血漿)和周邊室都有分布，平均消除半衰期為12小時。每12小時給藥導(dǎo)致血藥谷濃度為峰濃度的—半。鹽酸索他洛爾不與血漿蛋白結(jié)合，也不代謝。血漿濃度的個體間差異極小。索他洛爾D型和L型對映體的藥代動力學(xué)基本一致。本品不易透過血腦屏障。主要以原形經(jīng)腎排泄，因此腎功能減退時必須減少用量。年齡不顯著改變藥代動力學(xué)，但老年人腎功能減退會增加終末消除半衰期而導(dǎo)致藥物蓄積增加。與禁食時相比，給予標(biāo)準(zhǔn)膳食會使藥物吸收減少約20%。由于本品未有首過代謝，肝功能損傷患者鹽酸索他洛爾的清除率未見改變。在3日齡～12歲兒童進(jìn)行的索他洛爾單次和多次藥代動力學(xué)研究中，單次給予30mg/m2 索他洛爾或多次給予日劑量30，90和210mg/m2 索他洛爾，每8小時一次，給藥后快速吸收，2～3小時達(dá)峰，平均消除半衰期為9.5小時。1～2天后達(dá)穩(wěn)定。平均峰谷比為2。體表面積是最重要的協(xié)變量，較年齡與索
【ATC分類】C07A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD010309
【貯藏】遮光，密閉，在陰涼干燥處保存。
