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注射用鹽酸替羅非班
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【藥品名稱】
通用名稱：注射用鹽酸替羅非班
英文名稱：TirofibanHydrochlorideforInjection
商品名稱：注射用鹽酸替羅非班
【成份】輔料：甘露醇
【性狀】本品為白色或類白色疏松塊狀物或粉末。
【適應(yīng)癥】
本品與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞患者，預(yù)防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征患者進行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，以預(yù)防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。
【功能主治】本品與肝素聯(lián)用，適用于不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞患者，預(yù)防心臟缺血事件，同時也適用于冠脈缺血綜合征患者進行冠脈血管成形術(shù)或冠脈內(nèi)斑塊切除術(shù)，以預(yù)防與經(jīng)治冠脈突然閉塞有關(guān)的心臟缺血并發(fā)癥。
【規(guī)格】12.5mg（以C22H36N2O5S計）。
【包裝】管制抗生素瓶。1瓶/盒，10瓶/盒。
【用法用量】
將本品溶于0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，終濃度為50μg/ml。本品僅供靜脈使用，需用無菌設(shè)備。本品可與肝素聯(lián)用，從同一液路輸入。建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應(yīng)注意根據(jù)患者體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。臨床研究中的患者除有禁忌癥外，均服用了阿司匹林。不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗塞本品與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min，起始輸注量完成后，繼續(xù)以0.1μg/kg/min的速率維持滴注。下表可作為按體重調(diào)整劑量的指南。在驗證療效的研究中，鹽酸替羅非班注射液與肝素聯(lián)用滴注一般至少持續(xù)48小時，并可達108小時。患者平均接受鹽酸替羅非班注射液71.3小時。在血管造影術(shù)期間可持續(xù)滴注，并在血管成形術(shù)/動脈內(nèi)斑塊切除術(shù)后持續(xù)滴注12-24小時。當患者激活凝血時間小于180秒或停用肝素后2-6小時應(yīng)撤去動脈鞘管。血管成形術(shù)/動脈內(nèi)斑塊切除術(shù)對于血管成形術(shù)/動脈內(nèi)斑塊切除術(shù)患者開始接受本品時，本品應(yīng)與肝素聯(lián)用由靜脈輸注，起始推注劑量為10μg/kg，在3分鐘內(nèi)推注完畢，而后以0.15μg/kg/min的速率維持滴注。下表可作為按體重調(diào)整劑量的指南。本品維持量滴注應(yīng)持續(xù)36小時。以后，停用肝素。如果患者激活凝血時間小于180秒應(yīng)撤掉動脈鞘管。嚴重腎功能不全患者：如上面調(diào)整劑量表所特別指出的，對于嚴重腎功能不全的患者（肌酐清除率小于30ml/min），本品的劑量應(yīng)減少50%（參見注意事項，嚴重腎功能不全，藥代動力學(xué)，患者的特點，腎功能不全）。其他患者：對于老年患者（參見老年患者用藥）或女性患者不推薦調(diào)整劑量。使用說明根據(jù)上表按體重調(diào)整適當?shù)慕o藥速度。任何剩余溶液都須丟棄。本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸液管路中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因、鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾及法莫替丁。但是本品不能與地西泮（安定Diazepam）在同一條靜脈輸液管路中使用。
【不良反應(yīng)】
根據(jù)文獻資料，鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)合治療時，與藥物有關(guān)的最常見不良事件是出血（研究者的報告通常是滲出或輕度出血）。在PRISM-PLUS（血小板受體抑制劑對缺血綜合征的治療-限于有不穩(wěn)定的癥狀和體征的患者）和RESTORE（替羅非班對結(jié)果和再狹窄的隨機療效研究）研究中用TIMI標準判定的嚴重和輕度出血的發(fā)生率如下：除有禁忌癥外，患者均接受阿司匹林治療。血紅蛋白下降大于50g/L，伴或不伴有一個確定部位的出血、顱內(nèi)出血或心包填塞。血紅蛋白下降大于30g/L，伴有已知部位的出血、自發(fā)性肉眼血尿、嘔血或咯血。在PRISM-PLUS研究中鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組或?qū)φ战M（接受肝素治療）均未報告有顱內(nèi)出血。在RESTORE研究中顱內(nèi)出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組為0.1%，而對照組（接受肝素治療）為0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜后出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組和對照組分別為0.0%和0.1%。在RESTORE研究中，腹膜后出血的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組和對照組分別為0.6%和0.3%。接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療或肝素單獨治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發(fā)癥。不考慮年齡和性別因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療的患者與肝素單獨治療的患者相比，其出血的危險性增加相似。對這些人群不需調(diào)整劑量（參見用法用量，其他患者）。接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療的患者較對照組更易出現(xiàn)血小板計數(shù)下降。這種下降在中斷鹽酸替羅非班治療后可逆轉(zhuǎn)。血小板下降到小于90，000/mm3的患者百分比為1.5%。血小板下降到小于50，000/mm3的患者百分比為0.3%。血小板下降見于無血小板減少癥病史并再次使用血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的患者。在鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療組最常見的（發(fā)生率大于1%）與藥物相關(guān)的非出血性不良反應(yīng)有惡心（1.7%）、發(fā)熱（1.5%）和頭痛（1.1%）；在對照組中它們的發(fā)生率分別為1.4%、1.1%、1.2%。在臨床研究中，不良事件的發(fā)生率在不同的種族、有無高血壓、糖尿病或高膽固醇血癥的患者中通常是相似的。非出血性不良事件的總發(fā)生率在女性患者（與男性患者相比）和老年患者（與年輕患者相比）中較高。但是，這些患者的非出血性不良事件的發(fā)生率在鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療組和肝素單獨治療組是相似的（參見上述的出血性不良事件）。以下不良事件在上市后也有報道：出血：顱內(nèi)出血、腹膜后出血、心包積血、肺（肺泡）出血和脊柱硬膜外血腫，致死性出血罕見。全身：急性和/或嚴重血小板計數(shù)減少可伴有寒戰(zhàn)、輕度發(fā)熱或出血并發(fā)癥。超敏感性：嚴重變應(yīng)性反應(yīng)包括過敏性反應(yīng)。在替羅非班輸注第一天，初次治療時以及再次使用時均有過敏性病例發(fā)生的報導(dǎo)。有些病例伴有嚴重的血小板減少癥（血小板計數(shù)＜10，000/mm3）。實驗室化驗結(jié)果：接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)合治療的患者最常見的實驗室不良事件與出血相關(guān)。發(fā)現(xiàn)有血紅蛋白、血球壓積和血小板計數(shù)下降。也可見尿和大便隱血增加。
【禁忌】鹽酸替羅非班禁用于對其任何成份過敏的患者。由于抑制血小板聚集可增加出血的危險，所以鹽酸替羅非班禁用于有活動性內(nèi)出血、顱內(nèi)出血史、顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤的患者；也禁用于那些以前使用鹽酸替羅非班出現(xiàn)血小板減少的患者。
【注意事項】
鹽酸替羅非班應(yīng)慎用于下列患者：近期（1年內(nèi)）出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血已知的凝血障礙、血小板異�；蜓“鍦p少病史血小板計數(shù)小于150，000/ mm31年內(nèi)的腦血管病史1個月內(nèi)的大的外科手術(shù)或嚴重軀體創(chuàng)傷史近期硬膜外的手術(shù)病史、癥狀或檢查結(jié)果顯示為壁間動脈瘤。嚴重的未控制的高血壓（收縮壓大于180mmHg和/或舒張壓大于110mmHg）急性心包炎出血性視網(wǎng)膜病慢性血液透析出血的預(yù)防因為鹽酸替羅非班抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應(yīng)當謹慎。鹽酸替羅非班與溶栓藥物聯(lián)用的安全性尚未確定。鹽酸替羅非班治療期間，應(yīng)監(jiān)測患者有無潛在的出血。當出血需要治療時，應(yīng)考慮停止使用鹽酸替羅非班。也要考慮是否需要輸血。曾有報道發(fā)生致命性出血（見不良反應(yīng)）。股動脈穿刺部位：鹽酸替羅非班可輕度增加出血的發(fā)生率，特別是在股動脈鞘管穿刺部位。當要進行血管穿刺時要注意確保只穿刺股動脈的前壁，避免用Seldinger（穿透）技術(shù)使鞘管進入。鞘管拔出后要注意正確止血并密切觀察。實驗室監(jiān)測：在鹽酸替羅非班治療前、推注或負荷輸注后6小時內(nèi)以及治療期間至少每天要監(jiān)測血小板計數(shù)、血紅蛋白和血球壓積（如果證實有顯著下降需更頻繁監(jiān)測）。在原先接受過血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑的患者應(yīng)當考慮盡早監(jiān)測血小板計數(shù)。如果患者的血小板計數(shù)下降到小于90，000/mm3，則需要再進行血小板計數(shù)以排除假性血小板減少。如果已證實有血小板減少，則需停用鹽酸替羅非班和肝素，并進行適當?shù)谋O(jiān)測和治療。此外，在治療前應(yīng)測定活化部分凝血酶原時間（APTT），并且應(yīng)當反復(fù)測定APTT仔細監(jiān)測肝素的抗凝效應(yīng)并據(jù)此調(diào)整劑量（見用法用量）。有可能發(fā)生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產(chǎn)品如血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)用時尤其可能。嚴重腎功能不全在臨床研究中，已證明有嚴重腎功能不全（肌酐清除率＜30ml/min）的患者其替羅非班血漿清除率下降。對于這樣的患者應(yīng)減少替羅非班的劑量（參見用法用量）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】對于妊娠婦女尚沒有進行適當且對照良好的研究。在妊娠期間，鹽酸替羅非班只可用于已證明對胎兒潛在的益處大于潛在的危險時。尚不知鹽酸替羅非班是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以分泌到人乳汁中，而且可能對哺乳的嬰兒產(chǎn)生不良反應(yīng)，所以要根據(jù)此藥對母親的重要性來決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。
【兒童用藥】兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
【老人用藥】在臨床研究中，鹽酸替羅非班對老年患者（≥65歲）的有效性與年輕患者（＜65歲）的相似。老年患者接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療或者肝素單獨治療比年輕患者有較高的出血發(fā)生率。不考慮年齡因素，接受鹽酸替羅非班與肝素聯(lián)用治療的患者與單獨應(yīng)用肝素的患者相比其出血危險性的增加相似。非出血性不良事件的總發(fā)生率在老年患者要高一些（與年輕患者相比）；但在老年患者中，替羅非班與肝素聯(lián)合治療和肝素單獨治療相比，非出血性不良事件的發(fā)生率相似。不需要調(diào)整劑量（參見用法用量，其他患者）。
【藥物相互作用】
對于替羅非班與阿司匹林和肝素的相互作用已進行了研究。鹽酸替羅非班與肝素和阿司匹林聯(lián)用時，比單獨使用肝素和阿司匹林出血的發(fā)生率增加（參見不良反應(yīng)）。當鹽酸替羅非班與其它影響止血的藥物（如華法令）合用時應(yīng)謹慎（參見注意事項，出血的預(yù)防）。在臨床研究中鹽酸替羅非班與b-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）及硝酸酯類聯(lián)用，未見有臨床意義的不良相互作用。在PRISM研究（血小板受體抑制劑對缺血綜合征的治療）一個亞組的患者（n=762）中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對替羅非班的血漿清除率沒有具有臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿司匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫酯鈉、依那普利、呋塞米、優(yōu)降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。
【藥物過量】臨床試驗中，曾由于疏忽導(dǎo)致替羅非班過量，分別發(fā)生在推注和負荷滴注時，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。過量用藥最常見的表現(xiàn)是出血，主要是輕度的粘膜皮膚出血和心導(dǎo)管部位的輕度出血（參見注意事項，出血的預(yù)防）。過量使用替羅非班時，應(yīng)根據(jù)患者的臨床情況適當中斷治療或調(diào)整滴注劑量。鹽酸替羅非班可通過血液透析清除。
【藥理】藥理學(xué)血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動脈血栓形成的關(guān)鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合癥即不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術(shù)后心臟缺血性并發(fā)癥的主要病理生理學(xué)問題。鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白IIb/IIIa受體的可逆性拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關(guān)的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結(jié)合，因而阻斷血小板的交聯(lián)及血小板的聚集。體外試驗顯示，鹽酸替羅非班可抑制二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集及延長健康受試者和冠心病患者的出血時間（BT），這表明鹽酸替羅非班可強效抑制血小板功能。抑制的時間與藥物的血漿濃度相平行。停用鹽酸替羅非班注射液后，血小板功能迅速恢復(fù)到基線水平。鹽酸替羅非班注射液以0.15μg/kg/min的速度輸注4小時，與阿司匹林合用可近乎最大程度地抑制血小板聚集，對延長出血時間有輕度的相加作用。在不穩(wěn)定型心絞痛患者，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案（在肝素及阿司匹林應(yīng)用條件下負荷輸入0.4μg/kg/min 30分鐘，而后0.1μg/kg/min至48小時），于輸注期間可以抑制體外ADP誘導(dǎo)的血小板聚集
【毒理】毒理學(xué)鹽酸替羅非班對小鼠或大鼠單次靜脈用的半數(shù)致死量（LD50）大約是﹥5mg/kg。5mg/kg的最大劑量（為推薦每日人體用劑量的22倍）受化合物溶解度和最大可接受劑量容積的限制。鹽酸替羅非班對小鼠的單次口服用LD50大約是﹥500mg/kg。在靜脈或口服給藥的研究中，未見死亡、異常體征或與藥物相關(guān)的體重改變。在大鼠及狗中經(jīng)一系列連續(xù)靜脈輸注5周的毒性研究評估鹽酸替羅非班的潛在毒性。使用治療劑量達108小時都無需停藥。對鹽酸替羅非班的潛在致癌危險性尚未作過評估。鹽酸替羅非班在微生物及V-79哺乳類細胞的致突變實驗為陰性。此外，在實驗室堿性洗出液及染色體畸變實驗中未見直接遺傳毒性。在這些檢驗中替羅非班的濃度高達3mM，相當于人推薦治療劑量平均血漿濃度的20，000倍以上。文獻資料顯示，鹽酸替羅非班注射液經(jīng)靜脈用量達5mg/kg（推薦用于人每日最大劑量的22倍）在雄性小鼠骨髓細胞中未誘發(fā)染色體畸變。在雄性及雌性大鼠用鹽酸替羅非班靜脈劑量至5mg/kg/日的一項研究中，未見對生育及生殖能力有何影響。這些劑量大約是推薦用于人體每日最高劑量的22倍以上。大鼠及兔的發(fā)育毒性研究也未見對母體或幼胎
【執(zhí)行標準】國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH05702009
【藥代動力學(xué)】
在0.01-25μg/ml的濃度范圍內(nèi)，替羅非班與血漿蛋白結(jié)合率不高，其結(jié)合率與藥物濃度無關(guān)。人體血漿中不結(jié)合部分為35%。替羅非班的穩(wěn)態(tài)分布容積范圍為22-42升。替羅非班可以通過大鼠及兔的胎盤。分析以14C標記替羅非班在尿液及糞便中的代謝產(chǎn)物情況，表明其放射性主要來自未改變的替羅非班，循環(huán)血漿放射性主要來自未改變的替羅非班（用藥后達10小時）。這些資料提示替羅非班的代謝有限。在健康人中以14C標記替羅非班單次靜脈給藥后，在尿液、糞便中探測到的放射性分布分別占給藥量的66%、23%，探測到的總放射性約為91%。替羅非班主要從尿路及膽道排出。在健康人中替羅非班血漿清除率范圍從213到314ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%至69%，半衰期范圍從1.4至1.8小時。在冠心病患者中替羅非班血漿清除率范圍從152至267ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%，半衰期范圍從1.9至2.2小時。在大鼠中，替羅非班可泌入乳汁�；颊叩奶攸c：性別：冠心病患者中替羅非班的血漿清除率男女相似。老年人：與較年輕患者（年齡≤65歲）相比，年齡＞65歲的老年冠心病患者的替羅非班血漿清除率約降低1
【ATC分類】B01A
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD010310
【貯藏】遮光，密閉保存。
