英文名稱：Ezetrol(EzetimibeTablets)

【成份】依折麥布

【性狀】本品為白色或類白色片。

【適應(yīng)癥】

原發(fā)性高膽固醇血癥本品作為飲食控制以外的輔助治療，可單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀類）聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥，可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（Apo B）。純合子家族性高膽固醇血癥（HoFH）本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用，可作為其他降脂治療的輔助療法（如LDL-C血漿分離置換法），或在其他降脂治療無(wú)效時(shí)用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。純合子谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥）本品作為飲食控制以外的輔助治療，用于降低純合子家族性谷甾醇血癥患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

【規(guī)格】10mg。

【包裝】鋁塑包裝，5片、10片/盒。

【用法用量】

患者在接受本品治療的過(guò)程中，應(yīng)堅(jiān)持適當(dāng)?shù)牡椭�飲食。本品推薦劑量為每天一次，每次10mg，可單獨(dú)服用、或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用、或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用。本品可在一天之內(nèi)任何時(shí)間服用，可空腹或與食物同時(shí)服用。藥物在老年患者中的應(yīng)用老年患者不需要調(diào)整劑量。藥物在兒童患者中的應(yīng)用年齡大于等于10歲的兒童及青少年：不需要調(diào)整劑量。小于10歲兒童：不推薦應(yīng)用本品。藥物用于肝功能受損患者輕度肝功能受損患者不需要調(diào)整劑量（Child-Pugh評(píng)分在5或6）（見(jiàn)【藥代動(dòng)力學(xué)】）。藥物用于腎功能受損患者腎功能受損患者不需要調(diào)整劑量。與膽酸蝥合劑合用應(yīng)在服用膽酸螯合劑之前2小時(shí)以上或在服用之后4小時(shí)以上服用本品。

【不良反應(yīng)】

在為期8-14周的臨床研究中，3551位患者每天單獨(dú)或與他汀類或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用本品10mg，研究結(jié)果表明：患者普遍對(duì)本品耐受性良好，不良反應(yīng)輕微且呈一過(guò)性，其副作用的總體發(fā)生率與安慰劑相似，試驗(yàn)組由不良反應(yīng)導(dǎo)致的試驗(yàn)終止率與安慰劑組相當(dāng)。在單獨(dú)應(yīng)用本品的患者(n=1691)、與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的患者(n=1675)或與非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用的患者中(n=185)中，常見(jiàn)的(≥1/100，＜1/10)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)情況如下：?jiǎn)为?dú)應(yīng)用本品：頭痛、腹痛、腹瀉與他汀類聯(lián)合應(yīng)用：頭痛、乏力；腹痛、便秘、腹瀉、腹脹、惡心；ALT升高．AST升高；肌痛。本品與非諾貝特聯(lián)合用藥：在對(duì)混合高脂血癥患者進(jìn)行的多中心，雙盲，安慰劑對(duì)照的臨床研究中，625名患者治療達(dá)12周，576名患者再延續(xù)治療48周。聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和非諾貝特的耐受性良好。此項(xiàng)研究沒(méi)有設(shè)計(jì)對(duì)治療組間進(jìn)行罕見(jiàn)事件比較。在非諾貝特單獨(dú)使用及本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時(shí)，血清轉(zhuǎn)氨酶有臨床顯著升高（持續(xù)的＞正常值上限3倍）的發(fā)生率（95%可信區(qū)間）分別為4.5%(1.9，8.8)和2.7%(1.2，5.4)（根據(jù)治療情況調(diào)整）。相應(yīng)的膽囊切除發(fā)生率分別為0.6%(0.0，3.1)和1.7%(0.6，4.0)（見(jiàn)注意事項(xiàng)）。該研究中依折麥布或非諾貝特單獨(dú)用藥或兩者聯(lián)合用藥的患者數(shù)量不足以評(píng)價(jià)膽囊疾病的風(fēng)險(xiǎn)，此項(xiàng)研究中，在各項(xiàng)治療組中均未出現(xiàn)CPK升高＞正常值上限10倍的情況。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：在本品單獨(dú)應(yīng)用的對(duì)照臨床研究中，本品(0.5%)與安慰劑(0.3%)造成的轉(zhuǎn)氨酶升高(ALT和/或AST≥正常值上限3倍)發(fā)生率相近。在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用研究中，聯(lián)合應(yīng)用本品與他汀類的患者中轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為1.3%，單獨(dú)應(yīng)用他汀類的患者中的發(fā)生率為0.4%。但這種轉(zhuǎn)氨酶升高并無(wú)臨床表現(xiàn)，且與膽汁郁積無(wú)關(guān)，且在中斷或繼續(xù)治療后均降到正常值。單獨(dú)應(yīng)用本品或與他汀類聯(lián)合應(yīng)用所造成的CPK的升高（≥正常值上限10倍）分別與服用安慰劑或單獨(dú)應(yīng)用他汀類相似。本品上市后報(bào)告的不良反應(yīng)（忽略因果關(guān)系評(píng)價(jià)）：過(guò)敏反應(yīng)，包括速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)、血管神經(jīng)性水腫、皮疹和蕁麻疹；關(guān)節(jié)痛：肌痛；CPK增加：肝轉(zhuǎn)氨酶增加；肝炎：血小板減少癥：胰腺炎：嘔吐；頭暈；感覺(jué)異常：抑郁；膽結(jié)石：膽囊炎；肌病，橫紋肌溶解癥則非常罕見(jiàn)。

【禁忌】對(duì)本品任何成份過(guò)敏者�；顒�(dòng)性肝病，或不明原因的血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高的患者。所有HMG-CoA還原酶抑制劑被限制使用于懷孕及哺乳期婦女。當(dāng)本品與此類藥物聯(lián)合用藥于有潛在分娩可能性的婦女時(shí)，應(yīng)參考HMG-CoA還原酶抑制劑產(chǎn)品說(shuō)明書（見(jiàn)孕婦及哺乳期婦女用藥）。

【注意事項(xiàng)】

當(dāng)本品與他汀類或非諾貝特聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，請(qǐng)參考該他汀類及或非諾貝特藥物的使用說(shuō)明書。肝酶作用在本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用的對(duì)照研究中，曾發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)性升高（≥正常值上限3倍）。因此，當(dāng)本品與他汀類聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，治療前應(yīng)進(jìn)行肝功能測(cè)定，同時(shí)參照他汀類的產(chǎn)品說(shuō)明書。骨骼肌在臨床研究中，與對(duì)照組相比（安慰劑或單獨(dú)使用他汀類藥物），本品引起肌病與橫紋肌溶解癥未增加。而肌病與橫紋肌溶解癥是他汀類藥物和其它降脂藥物已知的不良反應(yīng)。本品引起CPK大于正常值上限10倍的發(fā)生率為0.2%，安慰劑發(fā)生率為0.1%，本品與他汀類藥物聯(lián)用發(fā)生率為0.1%，單獨(dú)使用他汀類藥物發(fā)生率為0.4%。本品上市后，已報(bào)告了肌病與橫紋肌溶解癥的病例（肌病與橫紋肌溶解癥是否與藥物相關(guān)尚不明確）。大多數(shù)出現(xiàn)橫紋肌溶解癥的病人服用本品前正在服用他汀類藥物。但單獨(dú)使用本品及本品與已知增加橫紋肌溶解癥危險(xiǎn)性的相關(guān)藥物合用時(shí)，則很少報(bào)告橫紋肌溶解癥的病例。所有病人在開(kāi)始本品的治療時(shí)，應(yīng)被告知肌病發(fā)生的危險(xiǎn)性，并被告知要迅速報(bào)告任何不明原因的肌痛、觸痛或無(wú)力。如果患者被診斷為或疑似肌病時(shí)，應(yīng)立即停用本品以及正在合用的任何一種他汀類藥物。出現(xiàn)以上的癥狀以及肌酸磷酸激酶(CPK)水平＞10ULN時(shí)表明發(fā)生肌病。肝功能不全鑒于依折麥布長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)中度或重度肝功能不全患者的影響尚未明確，故不推薦此類患者應(yīng)用本品（見(jiàn)）。貝特類目前本品與除非諾貝特外其他貝特類聯(lián)合應(yīng)用的安全l生及有效性尚未確立，故不推薦此兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用（非諾貝特除外）。環(huán)孢霉素使用環(huán)孢霉素期間應(yīng)謹(jǐn)慎使用本品。對(duì)接受本品與環(huán)孢霉素聯(lián)合治療的病人，應(yīng)監(jiān)測(cè)環(huán)孢霉素濃度�？鼓齽┤绫酒放c華法令，其它香豆素類抗凝劑或氟茚二酮合用時(shí)，應(yīng)適當(dāng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

尚無(wú)關(guān)于孕期用藥臨床資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本品對(duì)妊娠、胚胎及胎兒發(fā)育、分娩及出生后新生兒發(fā)育均無(wú)直接或間接的不良影響。然而，孕婦仍應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用本品。在對(duì)孕期鼠類的研究中，本品與洛伐他汀，辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用未發(fā)生胚胎或胎兒致畸作用。在對(duì)孕期家兔的研究中，可見(jiàn)少量的骨骼畸形發(fā)生。對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布可由大鼠母乳排泌。目前尚不確定依折麥布是否可經(jīng)人類母乳排泌，因此，除非能夠證明其潛在益處大于對(duì)嬰兒的潛在的危險(xiǎn)性，本品不宜用于哺乳期婦女。

【兒童用藥】

在兒童和青少年 (10-18歲) 人群中本品的吸收及代謝與成年患者相近。根據(jù)總依折麥布的血漿濃度，青少年與成年人藥代動(dòng)力學(xué)并無(wú)差異。尚無(wú)小于10歲的兒童人群的藥代動(dòng)力學(xué)資料。兒童及青少年患者 (9-17歲) 的臨床資料僅限于在HoFH及谷甾醇血癥患者中。

【老人用藥】

老年患者(大于65歲)總依折麥布的血漿濃度是年輕患者(18-45歲)的兩倍。用藥后LDL-C的降低量和安全性在老年患者與年輕患者中無(wú)顯著差別。因此，老年患者無(wú)需調(diào)整用藥劑量。

【藥物相互作用】

臨床前研究表明本品無(wú)誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450藥物代謝酶的作用。未發(fā)現(xiàn)本品與已知的可被細(xì)胞色素P450、1A2、2D6．2C8、2C9、3A4或轉(zhuǎn)N-乙酰酶代謝的藥物之間有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。本品與氨苯砜、右美沙芬、地高辛、口服避孕藥（乙炔雌二醇和左炔諾孕酮）、格列吡嗪、甲苯磺丁脲或咪達(dá)唑侖等藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)本品影響上述藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。西咪替丁與本品聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，西咪替丁不影響本品的生物利用度。抗酸藥：同時(shí)服用抗酸藥可降低本品的吸收速度但并不影響其生物利用度。此吸收速率的降低無(wú)臨床意義。消膽胺：同時(shí)服用消膽胺可降低總依折麥布（依折麥布+依折麥布葡萄糖苷酸）平均AUC約55%。在消膽胺基礎(chǔ)上加用本品來(lái)增強(qiáng)降低LDL-C的作用時(shí)，其增強(qiáng)效果可能會(huì)因?yàn)樯鲜鱿嗷プ饔枚�降低。環(huán)孢霉素：在一項(xiàng)研究中，8名經(jīng)過(guò)腎移植的患者其肌酐清除＞50ml/min并在穩(wěn)定服用環(huán)孢霉素，單次服用10mg依折麥布后，總依折麥布的平均AUC值與另一研究中(n=17)健康人群相比增加了3.4倍（從2.3到7.9倍）。在另一研究中，一名腎移植患者嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除13.2ml/min/1.73m2）并接受多種藥物治療，包括環(huán)孢霉素，其總依折麥布暴露量與對(duì)照組相比增加了12倍。在對(duì)12個(gè)健康受試者進(jìn)行的二階段交叉研究中，每人每日服用20mg本品8天，單劑量應(yīng)用100mg環(huán)孢霉素7天后，與單獨(dú)應(yīng)用環(huán)孢霉素相比，環(huán)孢霉素平均AUC值增加15%（范圍是-10%-+51%）。貝特類：本品與除非諾貝特外其他貝特類藥物聯(lián)合用藥的研究還未進(jìn)行。貝特類可增加膽汁中膽固醇的濃度，造成膽石癥發(fā)生。在狗的臨床前研究中，發(fā)現(xiàn)本品可增加膽汁中膽固醇的含量。在進(jìn)行相關(guān)研究前暫不推薦本品與除非諾貝特外的貝特類藥物聯(lián)用。非諾貝特：在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，本品與非諾貝特聯(lián)合用藥時(shí)，非諾貝特增加總依折麥布濃度約1.5倍。如果患者接受本品與非諾貝特聯(lián)合治療時(shí)懷疑出現(xiàn)膽結(jié)石，則需進(jìn)行膽囊檢查，并考慮選擇其他降脂治療。吉非羅齊：在藥代動(dòng)力學(xué)研究中，本品與吉非羅齊聯(lián)合用藥時(shí)，吉非羅齊增加總的依折麥布濃度約1.7倍。目前尚無(wú)臨床數(shù)據(jù)。他汀類：本品與阿托伐他汀，辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他�。�氟伐他汀、瑞舒伐他汀聯(lián)用未見(jiàn)有臨床意義的藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用�？鼓齽�：在12個(gè)健康男性中的研究表明，本品（10mg/天）與華法令或氟茚二酮聯(lián)合給藥并未顯著影響華法令的生物利用度及凝血時(shí)間。本品上市后，在與華法令聯(lián)合使用的病人中，有國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值增加的報(bào)告。這些病人中大多數(shù)也正在接受其他藥物治療。

【藥物過(guò)量】

臨床研究中，15名健康受試者連續(xù)14天每天服用本品50mg，18名原發(fā)性高膽固醇血癥患者連續(xù)56天每天服用本品40mg，普遍耐受良好。有少數(shù)服用本品過(guò)量的報(bào)道，絕大多數(shù)未出現(xiàn)不良反應(yīng)，所報(bào)道的不良反應(yīng)均不嚴(yán)重。藥物過(guò)量事件中，應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥及支持治療。

【藥理】

本品是一種口服、強(qiáng)效的降脂藥物，其作用機(jī)制與其它降脂藥物不同（如：他汀類，膽酸螯合劑（樹(shù)脂類），苯氧酸衍生物和植物性固醇酯化物）。本品附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而降低小腸中的膽固醇向肝臟中的轉(zhuǎn)運(yùn)，使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除。本品不增加膽汁分泌（如膽酸螯合劑），也不抑制膽固醇在肝臟中的合成（如他汀類）。與安慰劑比較，本品抑制小腸對(duì)膽固醇吸收的54%。他汀類減少肝臟合成膽固醇。兩種藥物合用可以進(jìn)一步降低膽固醇水平，優(yōu)于兩種藥物的單獨(dú)應(yīng)用。本品選擇性抑制膽固醇吸收的同時(shí)并不影響小腸對(duì)甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮，乙炔雌二醇及脂溶性維生素A.D的吸收。本品和HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用與任何一種藥物單獨(dú)治療相比能有效改善血清中TC，LDL-C，ApoB，TG及HDL-C水平。依折麥布單獨(dú)使用或與HMG-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合使用對(duì)心血管疾病發(fā)病率與死亡率的效果還未建立。

【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20070201

【藥代動(dòng)力學(xué)】

吸收口服后，依折麥布被迅速吸收，并廣泛結(jié)合成具藥理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麥布-葡萄糖苷酸）。依折麥布一葡萄糖苷酸結(jié)合物在服藥后1-2小時(shí)內(nèi)達(dá)到平均血漿峰濃度(Cmax)，而依折麥布則在4-12小時(shí)出現(xiàn)平均血漿峰濃度。因依折麥布不溶于注射用水性介質(zhì)中，故無(wú)法測(cè)得其絕對(duì)生物利用度。10mg依折麥布片同食物（高脂或無(wú)脂飲食）一起服用并不影響其口服生物利用度。本品可以與食物一起或分開(kāi)服用。分布依折麥布及依折麥布一葡萄糖苷酸結(jié)合物與血漿蛋白結(jié)合率分別為99.7%及88-92%。代謝依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結(jié)合（II相反應(yīng)），并隨后由膽汁及腎臟排出。在所有研究過(guò)的種屬中，有極小量依折麥布進(jìn)行氧化代謝（1相反應(yīng)）。依折麥布和依折麥布一葡萄糖苷酸結(jié)合物是血漿中檢測(cè)到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的10-20%和80-90%。血漿中依折麥布和依折麥布一葡萄糖苷酸結(jié)合物的清除較為緩慢，提示有明顯腸肝循環(huán)。依折麥布和依折麥布一葡萄糖苷酸結(jié)合物的半衰期約為22小時(shí)。清除受試者口服14C-依折麥布(20mg)后，總依折麥布約占血漿總放射性的93%。在10天的收集期內(nèi)，從糞便和尿液中分別

【ATC分類】C10A

【編碼】HD009265

【貯藏】遮光，密封保存（30℃以下）。