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研發(fā)原料藥的起始物料該如何選擇？

廣州市桐暉藥業(yè)有限公司2018/9/7 16:03:48

原料藥是指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵天然產(chǎn)物分離獲得，經(jīng)過一個(gè)或多個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的，用于制造藥物制劑的活性成分，簡稱API（ active pharmaceuticalingred i ent）。是用來促進(jìn)藥理學(xué)活動并在疾病的診斷、**、緩解、治療或疾病的預(yù)防方面有直接的作用，或影響人體的功能結(jié)構(gòu)的一種物質(zhì)。

研究的一般過程

（1）確定目標(biāo)化合物

（2）設(shè)計(jì)合成路線

（3）制備目標(biāo)化合物

（4）結(jié)構(gòu)確證

（5）工藝優(yōu)化

（6）中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)

原料藥的起始物料

原料藥的起始物料是指一種原料、中間體或原料藥，用來生產(chǎn)一種原料藥，并且以主要構(gòu)片段的形式被結(jié)合進(jìn)原料藥結(jié)構(gòu)中。原料藥的起始物料一般來說有特定的化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)。

如何定義原料藥的起始物料：

結(jié)合1?H07指南，在注冊資料申報(bào)前，技術(shù)、質(zhì)量和注冊部門應(yīng)定義出大家一致認(rèn)可的起始物料。因此在注冊和企業(yè)內(nèi)部文件中，起始物料的定義應(yīng)相同。起始物料決策樹可為如何定義起始物料提供一個(gè)有用的思路。當(dāng)被定義的起始物料非�？拷纤幈旧頃r(shí)，監(jiān)管部門有理由要求企業(yè)提供起始物料的合成工藝和分析控制方法。同樣，在供應(yīng)原料藥起始物料的商業(yè)合同中，應(yīng)確定變更控制的有關(guān)要求。當(dāng)起始物料的工藝路線、分析控制或者質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有任何重大變更時(shí)，生產(chǎn)商應(yīng)通知客戶并得到客戶的同意。當(dāng)原料藥的起始物料不需要按照1HQ7定義的GMP要求進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)，中間體或原料藥的制造商應(yīng)有一套系統(tǒng)來評佔(zhàn)物料的供應(yīng)商，原料藥起始物料的供應(yīng)商應(yīng)縣備合的質(zhì)。

起始原料的選擇依據(jù)

1．具有“巨大非藥用市場”的起始原料指在一個(gè)化合物的**市場中，用于原料藥制備的市場份額僅占很小的部分，酐該化合物在“藥用起始原料”之外的市場中己被廣泛接受。如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于**原料藥的質(zhì)量要求，需要對其進(jìn)行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程應(yīng)當(dāng)與原料射生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。

2、不具有“巨大非藥用市場”的起始原料

（1）該起始原料僅用于原料藥的生產(chǎn)；

（2）為制備臨床研究用的原料藥，生產(chǎn)商必需親自（或委托另一家公司）合成該起始原料

（3）現(xiàn)有的起始原料生產(chǎn)商必需放大生產(chǎn)工藝オ能滿足臨床實(shí)驗(yàn)對原料藥的需求

（4）該起始原料的制備方法御原約的里產(chǎn)商提供并委托其它公司進(jìn)行生產(chǎn)。

不具有“巨大非藥用市場”起始原料的選擇原則

工藝長度

FDA并未明確到底保留幾步反應(yīng)是可以接受的，而是強(qiáng)調(diào)。工藝步驟越長，起始原料質(zhì)控的范圍越寬；并可以大大降低起始原料對原料藥質(zhì)量控制和性可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)。

l分離和純化

作為起始原料的化合物應(yīng)當(dāng)是經(jīng)過分離純化的物質(zhì)。與未經(jīng)處理的粗品相比，經(jīng)過分離純化的起始原料大大降低了雜質(zhì)或降解物可能對原料藥質(zhì)量造成的負(fù)面影響。

IV結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度

從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分。而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個(gè)手性中心的化合物）一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)�；谝陨显�，作為擬定的起始原料，其化學(xué)結(jié)構(gòu)中能夠形成異構(gòu)體或似物的結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)不宜過多！

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