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I期臨床試驗(yàn)內(nèi)容及方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)

廣州市桐暉藥業(yè)有限公司2018/9/10 15:06:13

藥物臨床試驗(yàn)概念有廣義和狹義之分。廣義的藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體進(jìn)行的，以藥物作為研究對(duì)象，揭示人體與藥物相互作用規(guī)律的科研活動(dòng)。包括以注冊為目的而開展的藥物臨床評(píng)價(jià)研究（包括新藥和仿制藥）、藥物相互作用研究、人體遺傳藥理學(xué)研究、上市藥物的循證醫(yī)學(xué)研究、聯(lián)合用藥干預(yù)疾病的探索與驗(yàn)證研究等。狹義的藥物臨床試驗(yàn)僅指以注冊為目的而開展的藥物臨床評(píng)價(jià)研究。本文所提到的均為狹義的藥物臨床試驗(yàn)。

新藥的臨床試驗(yàn)分為Ⅰ~Ⅳ期，今天，我們主來聊聊Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)（phase Ⅰ clinical trail）的內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)（tolerance test）與藥代動(dòng)力學(xué)研究（pharmacokinetics study）。其受試對(duì)象是健康受試者（具有**潛在du性的藥物通常選擇患者作為研究對(duì)象），目的是研究人體對(duì)藥物的耐受程度，并通過藥代動(dòng)力學(xué)研究了解藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝、消除的規(guī)律，為新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供有效的合理給藥方案。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)是新藥人體試驗(yàn)的起始階段，試驗(yàn)者對(duì)受試者負(fù)有重要的醫(yī)學(xué)責(zé)任。從動(dòng)物到人，由于種屬不同，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果雖有重要參考價(jià)值，但藥物在人體的反應(yīng)往往與動(dòng)物有很大不同，因此，在進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)前，必須認(rèn)真復(fù)習(xí)**動(dòng)物藥理與du理資料，分析種屬差異，進(jìn)行從動(dòng)物到人的初始計(jì)量估算。必須由有經(jīng)驗(yàn)的臨床藥理研究人員和有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生根據(jù)臨床前藥理研究的結(jié)果進(jìn)行周密的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和觀察，并在有必要救治設(shè)備的條件下進(jìn)行試驗(yàn)。

Ⅰ期臨床試驗(yàn)方案包括依次進(jìn)行的三部分：即單次給藥的耐受性試驗(yàn)、單次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)、連續(xù)給藥的藥代動(dòng)力學(xué)。

單次給藥耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)：

(1)_一般采用無對(duì)照開放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)雙官對(duì)照試驗(yàn)。

(2)*小初試劑量按Blackwell改良法計(jì)算并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算（見李家泰主編《臨床藥理學(xué)》第二版 1998：298）。

(3)*大劑量組的確定（相當(dāng)于或略高于常用臨床劑量的高限）。

(4)劑量組常設(shè)5個(gè)單次給藥的劑量組，*小與*大劑量之間設(shè)3組，劑量與臨床接近的組人數(shù)8～10人，其余各組每組5～6人。由*小劑量組開始逐組進(jìn)行試驗(yàn)，在確前一個(gè)劑量組耐受前提下開始下一個(gè)劑量，每人只接受一個(gè)劑量，不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗(yàn)時(shí)進(jìn)行劑量遞增連續(xù)試驗(yàn)。

(5)方案設(shè)計(jì)時(shí)需對(duì)試驗(yàn)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有充分的認(rèn)識(shí)和估計(jì)，方案應(yīng)包括處理意外的條件與措施。

(6)與試驗(yàn)方案同時(shí)設(shè)計(jì)好病例報(bào)告表（Case Report forms,CRFs）、流程圖（Chart）與各項(xiàng)觀察指標(biāo)。

單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)：

(1)劑量選擇 選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的高、中、低3個(gè)劑量，其中，中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行臨床Ⅱ期試驗(yàn)的劑量相同或接近，3個(gè)劑量之間應(yīng)呈等比或等差關(guān)系。

(2)受試者選擇 選擇符合入選標(biāo)準(zhǔn)的8~10名健康男性青年志愿者，篩選前簽署知情同意書。

(3)試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用三向交叉拉丁方設(shè)計(jì)。**受試者隨機(jī)進(jìn)入3個(gè)試驗(yàn)組，每組受試者每次試驗(yàn)時(shí)分別接受不同劑量的試驗(yàn)藥，3次試驗(yàn)后，每名受試者均按拉丁方設(shè)計(jì)的順序接受過高、中、低三個(gè)劑量，兩次試驗(yàn)間隔均超過5個(gè)半衰期，一般間隔7~10天。

(4)生物樣本選擇適宜的分離測試方法，*常用的方法為高效液相色譜法。應(yīng)詳細(xì)寫明具體的測試方法、測試條件和所用儀器名稱、型號(hào)、生產(chǎn)廠與出廠日期。

(5)藥代動(dòng)力學(xué)測定方法的標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控方法

a.**度（Precision）：日內(nèi)差CV％應(yīng)<10％，*好<5％。

b.重復(fù)性（Reproducibility）：日間差CV％應(yīng)<10％。

c.靈敏度（Sensitivity）：①要求能測出3~5個(gè)半衰期后的血藥濃度，或能檢測出1/10Cmax濃度；②確定為靈敏度的*低血藥濃度應(yīng)在血藥濃度量效關(guān)系的直線范圍內(nèi)，并能達(dá)到**度考核要求。

d.回收率（Recovery）：在所測標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度范圍內(nèi)藥物自生物樣品中的回收率應(yīng)不低于70％。

e.特異性（Specificity）：應(yīng)證明所測藥物為原形藥。

f.相關(guān)系數(shù)（Correlation Coefficient）：應(yīng)用兩種方法測定時(shí)，應(yīng)求相關(guān)系數(shù)R值，并作圖表示。

(6)藥代動(dòng)力學(xué)測定應(yīng)按SDA審評(píng)要求提供藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。

(7)藥代動(dòng)力學(xué)研究總結(jié)報(bào)告應(yīng)提供

a.研究設(shè)計(jì)與研究方法。

b.測試方法、條件及標(biāo)準(zhǔn)化考核結(jié)果。

c.每名受試者給藥后各時(shí)間點(diǎn)血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，藥時(shí)曲線圖。

d.對(duì)所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行分析，說明其臨床意義，對(duì)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案提出建議。

連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)與耐受性試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)：

(1)受試者選擇8~10名健康男性青年志愿受試者，篩選前簽署知情同意書，各項(xiàng)健康檢查觀察項(xiàng)目同單次給藥耐受性試驗(yàn)。

(2)受試者于給藥前24小時(shí)、給藥后24小時(shí)、給藥后72小時(shí)（第四天）及給藥7天后（第八天即停藥后24小時(shí)）進(jìn)行**檢查，檢查項(xiàng)目與觀察時(shí)間點(diǎn)應(yīng)符合審評(píng)要求（包括國內(nèi)、國際）。

(3)**受試者試驗(yàn)前1日入�、衿诓》�，接受給藥前24小時(shí)各項(xiàng)檢查，晚餐后禁食12小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天空腹給藥，給藥后2小時(shí)進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)早餐。劑量選用準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期試驗(yàn)的劑量，每日1次或2次，間隔12小時(shí)，連續(xù)給藥7天。

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