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噻托溴銨粉吸入劑
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【藥品名稱】
通用名稱：噻托溴銨粉吸入劑
英文名稱：Spiriva(Saituoxiu’anFenxiruji)
商品名稱：思力華
【成份】噻托溴銨
【性狀】本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色粉末。
【適應(yīng)癥】
噻托溴銨是一個(gè)支氣管擴(kuò)張劑，適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。
【功能主治】噻托溴銨是一個(gè)支氣管擴(kuò)張劑，適用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的維持治療，包括慢性支氣管炎和肺氣腫，伴隨性呼吸困難的維持治療及急性發(fā)作的預(yù)防。
【規(guī)格】18微克(按噻托銨計(jì)，相當(dāng)于噻托溴銨一水合物22.5微克)
【包裝】鋁箔裝10粒膠囊/盒30粒膠囊/盒10粒膠囊+1個(gè)HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置/盒30粒膠囊+1個(gè)HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置/盒
【用法用量】
噻托溴銨的推薦劑量為每日一次，每次應(yīng)用HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置吸入一粒膠囊。本品只能用HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置吸入。不應(yīng)超過推薦劑量使用。噻托溴銨膠囊不得吞服。特殊人群老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。腎功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。然而，對(duì)于中到重度腎功能不全患者(肌酐清除率≤50ml/分鐘)，與其他主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，應(yīng)對(duì)噻托溴銨的應(yīng)用予以密切監(jiān)控(參見[注意事項(xiàng)])。肝功能不全患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。兒科患者：尚沒有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。使用指導(dǎo)以下方法用于指導(dǎo)患者使用HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置從噻托溴銨膠囊中吸入所需藥物。記住需完全按醫(yī)生的指導(dǎo)使用噻托溴銨。HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置是專為噻托溴銨膠囊而設(shè)計(jì)的，不得用于其它任何藥物。您的HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置可以連續(xù)使用一年。HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置包括：防塵帽；吸嘴；基托；刺孔；按鈕；中央室為打開防塵帽，完全按下刺孔按鈕，再松開。向上拉打開防塵帽。然后打開吸嘴。從皰狀包裝中取出一粒膠囊(只在用前即刻取出)，將其放入中央室中，如圖所示，無(wú)論以何種方式放置膠囊均可。用力合上吸嘴直至聽到一聲卡嗒聲，保持防塵帽敞開。手持HandiHaler(藥粉吸入器)裝置使吸嘴向上，將綠色刺孔按鈕完全按下一次，然后松開。這樣可在膠囊上刺出許多小孔，當(dāng)您吸氣時(shí)藥物便可釋放出來。完全呼氣(先做一次深呼吸)。注意：無(wú)論何時(shí)都應(yīng)避免呼氣到吸嘴中。舉起HandiHaler(藥粉吸入器)裝置放到嘴上，用嘴唇緊緊含住吸嘴，保持頭部垂直，緩慢地深吸氣，其速率應(yīng)足以能聽到膠囊振動(dòng)。吸氣到肺部全充滿時(shí)，盡可能長(zhǎng)時(shí)間地屏住呼吸，同時(shí)從嘴中取出HandiHaler(藥粉吸入器)裝置。重新開始正常呼吸。重復(fù)步驟6和7一次，膠囊中的藥物即可完全吸出。再次打開吸嘴，倒出用過的膠囊并棄之。關(guān)閉吸嘴和防塵帽，將HandiHaler(藥粉吸入器)裝置保存起來。清潔您的HandiHaler(藥粉吸入器)吸入裝置：每月清潔一次HandiHaler(藥粉吸入器)裝置。打開防塵帽和吸嘴，然后向上推起刺孔按鈕打開基托，用溫水全面淋洗吸入器以除去粉末，將HandiHaler(藥粉吸入器)裝置置紙巾上吸去水分，之后保持防塵帽、吸嘴和基托敞開，置空氣中晾干，需24小時(shí)。因此，應(yīng)在剛用過之后進(jìn)行清潔，這樣可以保證下次使用。必要時(shí)吸嘴的外面可以用微潮的(而非濕的)紙巾清潔。取出膠囊的方法沿著皰狀包裝上的穿孔將皰狀條板分為兩板。揭開皰眼背面的鋁箔(只在使用前即刻)，使一粒膠囊完全露出。如果另一粒膠囊不慎暴露于空氣，該膠囊必須丟棄。取出膠囊思力華膠囊僅含少量粉末，因此僅部分裝滿膠囊。
【不良反應(yīng)】
總體描述列出的不良反應(yīng)中，許多與思力華的抗膽堿能特性有關(guān)。不良反應(yīng)列表以下關(guān)于不良反應(yīng)的發(fā)生頻率基于將26項(xiàng)療程自4周至4年不等的安慰劑對(duì)照臨床研究匯總的噻托溴銨治療者(9149人)中觀察到的藥物不良反應(yīng)(即與噻托溴銨有關(guān)的事件)的粗發(fā)生率。關(guān)于發(fā)生頻率定義如下：非常常見(≥1/10)；常見(≥1/100，＜1/10)；少見(≥1/1000，＜1/100)；罕見(≥1/10000，＜1/1000)；非常罕見(＜1/10000)；不明確(基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法估計(jì))。代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：脫水——不明確*神經(jīng)系統(tǒng)異常：頭暈——少見頭痛——少見味覺異�！僖娛摺币娧劬Ξ惓＃阂曃锬：僖娗喙庋邸币娧蹆�(nèi)壓增高——罕見心臟異常：房顫——少見室上性心動(dòng)過速——罕見心動(dòng)過速——罕見心悸——罕見呼吸系統(tǒng)、胸廓及縱隔異常：咽炎——少見發(fā)聲困難——少見咳嗽——少見支氣管痙攣——罕見鼻衄——罕見喉炎——罕見鼻竇炎——罕見胃腸道異常：口干——常見口腔炎——少見胃食管反流性疾病——少見便秘——少見惡心——少見腸梗阻，包括麻痹性腸梗阻——罕見牙齦炎——罕見舌炎——罕見口咽部念珠菌病——罕見吞咽困難——罕見齲齒——不明確*皮膚和皮下組織異常，免疫系統(tǒng)異常：皮疹——少見蕁麻疹——罕見瘙癢——罕見過敏(包括速發(fā)型過敏反應(yīng))——罕見血管神經(jīng)性水腫——不明確*皮膚感染，皮膚潰瘍——不明確*皮膚干燥——不明確*肌肉骨骼系統(tǒng)和結(jié)締組織異常：關(guān)節(jié)腫脹——不明確*腎臟和泌尿道異常：排尿困難——少見尿潴留——少見尿路感染——罕見*在9149名患者中，無(wú)一事件可歸因?yàn)猷缤袖邃@。然而，這些事件被認(rèn)為是與噻托溴銨有關(guān)的不良反應(yīng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)和/或頻繁發(fā)生的不良反應(yīng)信息在對(duì)照臨床研究中，常見的不良反應(yīng)與抗膽堿能效應(yīng)有關(guān)，例如口干的發(fā)生率約為4%。在26項(xiàng)臨床研究中，9149名噻托溴銨治療患者中有18人(0.2%)因口干而停藥。與抗膽堿能效應(yīng)相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括青光眼、便秘、包括麻痹性腸梗阻在內(nèi)的腸梗阻、尿潴留等。特殊人群補(bǔ)充信息：抗膽堿能效應(yīng)的作用可隨年齡增高而增強(qiáng)。
【禁忌】噻托溴銨干粉吸入劑禁用于對(duì)噻托溴銨、阿托品或其衍生物，如異丙托溴銨或氧托溴銨，或?qū)信Ｄ痰鞍椎馁x形劑一水乳糖過敏的患者。
【注意事項(xiàng)】
噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張劑，不應(yīng)用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即搶救治療藥物。在吸入噻托溴銨干粉后可能出現(xiàn)速發(fā)型過敏反應(yīng)。與其它抗膽堿能藥物一樣，對(duì)于狹角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用噻托溴銨(參見[不良反應(yīng)])。吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。在中度或重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)患者中，藥物血漿濃度隨腎功能的降低而增高，在這些患者中，僅應(yīng)在預(yù)期受益超過潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用噻托溴銨。在重度腎功能不全患者中，尚無(wú)長(zhǎng)期用藥經(jīng)驗(yàn)(參見[藥代動(dòng)力學(xué)])。必須提醒患者避免讓藥物粉末進(jìn)入眼內(nèi)。應(yīng)告知患者藥物進(jìn)入眼內(nèi)可能引發(fā)或加重狹角型青光眼、眼睛疼痛或不適、暫時(shí)性視力模糊、視覺暈輪或彩色影像并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫。如果出現(xiàn)任何上述征象，應(yīng)停用噻托溴銨并立即咨詢醫(yī)療專業(yè)人士。已經(jīng)觀察到抗膽堿能治療伴有口干，長(zhǎng)期口干與齲齒可能有關(guān)。噻托溴銨每日使用次數(shù)不得超過一次(參見[藥物過量])。思力華膠囊每粒含5.5mg一水乳糖。對(duì)駕駛及操作機(jī)器能力的影響尚無(wú)針對(duì)思力華對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力影響的研究。發(fā)生頭暈或視力模糊可能影響駕駛或操作機(jī)器的能力。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】尚無(wú)妊娠狀態(tài)下使用噻托溴銨的臨床資料。動(dòng)物試驗(yàn)顯示與母體毒性有關(guān)的生殖毒性(參見臨床前安全性資料(毒理學(xué)))。尚未明確人類是否存在上述潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此，思力華應(yīng)只在具有明確適應(yīng)癥的情況下用于孕婦。尚未明確噻托溴銨在人類是否會(huì)分泌到乳汁中。盡管針對(duì)嚙齒類動(dòng)物的試驗(yàn)顯示僅有少量噻托溴銨分泌進(jìn)入乳汁，但是不推薦在哺乳期使用思力華。噻托溴銨是長(zhǎng)效化合物。在決定繼續(xù)還是中斷哺乳，抑或繼續(xù)還是中斷思力華治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的受益和思力華治療對(duì)該女性的受益。
【兒童用藥】尚沒有兒科患者應(yīng)用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)，因此年齡小于18歲的患者不推薦使用本品。參見[用法用量]。
【老人用藥】老年患者可以按推薦劑量使用噻托溴銨。參見[用法用量]。
【藥物相互作用】
盡管未進(jìn)行過正式的藥物相互作用研究，但噻托溴銨吸入性粉末與其它藥物同時(shí)使用時(shí)，未發(fā)現(xiàn)藥物相互作用的臨床證據(jù)。這些藥物包括擬交感支氣管擴(kuò)張劑、甲基黃嘌呤類藥物、口服或者吸入型糖皮質(zhì)激素等常用COPD治療藥物。尚未針對(duì)噻托溴銨與其他抗膽堿能藥物聯(lián)用進(jìn)行研究，因此不推薦這種治療方式。
【藥物過量】高劑量的噻托溴銨可能引起抗膽堿能性癥狀和體征。然而，健康志愿者單次吸入達(dá)340微克的噻托溴銨后未出現(xiàn)全身性抗膽堿能性不良反應(yīng)。此外，在健康志愿者中，噻托溴銨每日最高達(dá)170微克、用藥7天后，除口干之外，未見其他相關(guān)不良反應(yīng)。一項(xiàng)在COPD患者中開展的多劑量研究顯示，噻托溴銨每日最高達(dá)43微克、治療4周后，未見明顯的不良反應(yīng)。由于誤服噻托溴銨膠囊引起急性中毒的可能性不大，因其口服生物利用度很低。
【藥理】藥效學(xué)特性藥物治療學(xué)分組：抗膽堿能藥物，ATC編號(hào)：R03BB04噻托溴銨是一個(gè)長(zhǎng)效、特異性的抗毒蕈堿藥物，臨床上通常稱為抗膽堿能藥物。通過與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體結(jié)合，噻托溴銨抑制由副交感神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿所導(dǎo)致的膽堿能效應(yīng)(支氣管收縮)。噻托溴銨對(duì)毒蕈堿受體亞型M1~M5有相似的親和力。在呼吸道中，噻托溴銨競(jìng)爭(zhēng)性地、可逆地拮抗M3受體導(dǎo)致平滑肌松弛。支氣管擴(kuò)張作用呈劑量依賴性，并可持續(xù)24小時(shí)以上。作用時(shí)間長(zhǎng)可能是由于其與M3受體解離非常慢，其解離半衰期顯著長(zhǎng)于異丙托溴銨。作為四價(jià)銨抗膽堿能藥物，噻托溴銨在吸入給藥時(shí)具有局部(支氣管)選擇性，由此可達(dá)到治療效果而不至于產(chǎn)生全身性抗膽堿能作用。支氣管擴(kuò)張主要是局部效應(yīng)(氣道)，而非全身性。噻托溴銨與M2受體的解離較與M3受體解離快，在體外功能性研究中，其對(duì)M3的受體亞型選擇性高于M2(動(dòng)力學(xué)控制)。與受體高效結(jié)合并緩慢解離的臨床相關(guān)性體現(xiàn)為噻托溴銨用于COPD患者，可產(chǎn)生顯著且長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張效應(yīng)。電生理學(xué)：一項(xiàng)在53名健康志愿者中開展的針對(duì)QT間期的研究顯示，思力華18微克和54微克(治療劑量的3倍)治療12天后，ECG檢查
【毒理】在安全藥理學(xué)常規(guī)研究、重復(fù)劑量毒理學(xué)研究和生殖毒理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的許多效應(yīng)可通過噻托溴銨的抗膽堿能特性予以解釋。在動(dòng)物中可觀察到較為典型的攝食減少、體重增加受抑制、口干、鼻干、眼淚和唾液分泌減少、瞳孔擴(kuò)大和心率增加等。其他在重復(fù)劑量毒理學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)的效應(yīng)還包括：大鼠和小鼠中的輕度呼吸道刺激表現(xiàn)為鼻炎、鼻腔和喉部上皮改變，大鼠中的前列腺炎伴蛋白質(zhì)沉積和膀胱結(jié)石。在妊娠、胚胎/胎兒發(fā)育、分娩或出生后發(fā)育方面的有害影響僅在達(dá)到母體中毒劑量水平時(shí)才會(huì)顯示。噻托溴銨在大鼠或兔中無(wú)致畸性。呼吸道改變(刺激)、泌尿生殖系統(tǒng)改變(前列腺炎)和生殖毒性在超過治療用藥暴露量5倍以上的局部或全身性藥物暴露時(shí)可被觀察到。關(guān)于遺傳毒性和致癌風(fēng)險(xiǎn)的研究未顯示噻托溴銨在人類有特殊風(fēng)險(xiǎn)。
【執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20080017
【藥代動(dòng)力學(xué)】
總體情況噻托溴銨是非手性四價(jià)銨化合物，少量溶于水。噻托溴銨以干粉吸入給藥。一般采用吸入途徑給藥時(shí)，大部分藥物沉積在胃腸道，只有少量藥物到達(dá)靶器官肺。下面所述的藥代動(dòng)力學(xué)資料許多是用高于推薦治療的劑量獲得的。給予藥品活性成分后的總體特征吸收：年輕的健康志愿者吸入干粉后，測(cè)得的絕對(duì)生物利用度為19.5%，提示到達(dá)肺部的藥物的生物利用度很高。根據(jù)該藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)(四價(jià)銨化合物)和體外試驗(yàn)結(jié)果可以推測(cè)，噻托溴銨在胃腸道吸收較差(10-15%)。噻托溴銨口服溶液的絕對(duì)生物利用度只有2-3%。噻托溴銨在吸入5分鐘后達(dá)到最高血藥濃度。食物被認(rèn)為不會(huì)影響這一四價(jià)銨化合物的吸收。分布：該藥與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)72%，分布容積為32L/kg。在穩(wěn)態(tài)時(shí)，COPD患者吸入18微克的干粉后5分鐘測(cè)得的血藥峰濃度為17-19pg/ml，其后以多室模型的方式迅速下降。穩(wěn)態(tài)的血藥谷濃度為3-4pg/ml。肺的局部濃度未知，但給藥方式提示肺部實(shí)際藥物濃度較高。大鼠試驗(yàn)顯示，噻托溴銨不會(huì)通過血腦屏障。生物轉(zhuǎn)化：生物轉(zhuǎn)化的程度非常低。年輕健康志愿者靜注藥物后有74%的劑量以原型從腎臟排泄，從而證明了這一點(diǎn)。噻托溴銨是酯，經(jīng)非酶
【ATC分類】R03B
【醫(yī)保類別】乙
【編碼】HD006193
【貯藏】保存于25℃以下，不得冷凍。請(qǐng)保存在兒童不易觸及的安全之處!
