第四節(jié)　ANCA相關(guān)小血管炎

第四節(jié)    ANCA相關(guān)小血管炎

一、診斷依據(jù)

（一）發(fā)病特點：ANCA相關(guān)小血管炎是一組以毛細(xì)血管、微動脈和微靜脈受累為主的系統(tǒng)性血管炎，血清中存在靶抗原為蛋白酶3（PR

3）或髓過氧化物酶（MPO）的ANCA，包括韋格納肉芽腫、顯微鏡下多血管炎和變應(yīng)性肉芽腫性血管炎。他們累及的血管和臨床表現(xiàn)有很多相似之處，但又有其各自的臨床和病理特點。

1、韋格納肉芽腫（WG）是以毛細(xì)血管、微小動靜脈受累為主的全身性壞死性肉牙腫性血管炎，是抗中性粒細(xì)胞包漿抗體相關(guān)小血管炎的一種，典型的韋格納肉芽腫三聯(lián)征是上呼吸道、下呼吸道（肺）及腎臟病變。

2、顯微鏡下多血管炎（MPA）是一種主要累及小血管的系統(tǒng)性壞死性血管炎，可侵犯腎臟、皮膚和肺等臟器的小動脈、微動脈、毛細(xì)血管和微小靜脈。常表現(xiàn)為壞死性腎小球腎炎和肺毛細(xì)血管炎。目前認(rèn)為MPA為一獨立系統(tǒng)性壞死性血管炎，很少或無免疫復(fù)合物沉積。

3、變應(yīng)性肉芽腫血管炎（CSS）是一主要累及中、小動脈和靜脈的系統(tǒng)性壞死性血管炎，病理特征為受累組織有大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤和血管外肉芽腫形成及壞死性血管炎。

（二）臨床表現(xiàn)：發(fā)病男多于女，40~50歲多發(fā)，歲臨床表現(xiàn)多樣，可累及多系統(tǒng)，多隱匿緩慢起病，少數(shù)急性暴發(fā)起病。

1、全身癥狀：可有發(fā)熱、盜汗、乏力、厭食、關(guān)節(jié)痛和體重減輕。

2、呼吸道：主要有流涕、鼻黏膜潰瘍和結(jié)痂、鼻出血，鼻中隔穿孔，鼻骨破壞，咳嗽和聲音嘶啞等上呼吸道損害，WG和CSS多見。也可有肺部受累，出現(xiàn)咳嗽、咯血、胸悶、氣短以及肺內(nèi)陰影。查體可見呼吸窘迫，肺部可聞及干、濕啰音，WG、MPA、CSS均很常見。

3、腎臟：多數(shù)患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿、各種管型、水腫和腎性高血壓等，部分患者出現(xiàn)腎功能不全和腎衰竭。

4、神經(jīng)系統(tǒng)：多數(shù)患者可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累。最常見的為周圍神經(jīng)病變，系供應(yīng)神經(jīng)的血管因血管炎導(dǎo)致缺血所致。

5、關(guān)節(jié)、肌肉：約70%的患者有關(guān)節(jié)和肌肉受累，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)、肌肉疼痛。

6、皮膚：可出現(xiàn)各種皮疹，以紫癜及斑丘疹多見，也可表現(xiàn)為網(wǎng)狀青斑、皮膚潰瘍、皮膚壞死、壞疽以及肢端缺血及蕁麻疹。

7、消化系統(tǒng)：因胃腸道血管受累，可有消化道出血、腹痛、腸穿孔。個別患者發(fā)生急性胰腺炎。CSS多見

8、眼受累：表現(xiàn)為眼球突出、視神經(jīng)及眼肌損傷、結(jié)膜炎、角膜潰瘍、表層鞏膜炎、虹膜炎、視網(wǎng)膜血管炎，可以導(dǎo)致眼部任何組織炎性病變，直至失明。

9、心臟損害：心臟是CSS的主要靶器官之一，由嗜酸性粒細(xì)胞浸潤心肌及冠狀動脈引起炎癥，最終可導(dǎo)致急性縮窄性心包炎、心肌梗死、心衰。

（三）輔助檢查：

1、血化驗檢查：患者在急性期血沉明顯增快，C反應(yīng)蛋白升高；白細(xì)胞、血小板升高，貧血；血清免疫球蛋白增高；類風(fēng)濕因子陽性。尿沉渣可出現(xiàn)鏡下血尿（RBC＞5/HP）或出現(xiàn)紅細(xì)胞管型，后者對腎小球腎炎有診斷意義。

2、ANCA測定：ANCA在熒光顯微鏡檢查時分為胞漿型（c-ANCA）和核周型（p-ANCA），c-ANCA其靶抗原為蛋白酶-3（PR-3），p-ANCA為髓過氧化物酶（MPO）。90%以上活動期的WG患者c-ANCA陽性，病情靜止時約40%的患者陽性。80%的MPA患者ANCA陽性，其中約60%的抗原是髓過氧化物酶陽性（MPO-ANCA），肺受累者常有此抗體，另有約40%的患者為抗蛋白酶-3陽性（PR3-ANCA)。70%的CSS患者可有ANCA陽性，主要是為p-ANCA。

3、X線檢查：WG患者胸片顯示雙肺多發(fā)性病變，以下肺多見，病灶呈結(jié)節(jié)樣、粟粒樣、局灶性浸潤，可有空洞形成，具遷移性，也可自行消失，系本病的特點；出現(xiàn)彌漫的毛玻璃樣改變，肺透亮度下降，提示肺泡出血可能。MPA患者胸部X線及肺部CT檢查在早期可發(fā)現(xiàn)無特征性肺部浸潤影或小泡狀浸潤影、雙側(cè)不規(guī)則的結(jié)節(jié)片狀陰影，肺空洞少見，可見繼發(fā)于肺泡毛細(xì)血管炎和肺出血的彌漫性肺實質(zhì)浸潤影；中晚期可出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化。CSS患者胸片無特征性，多變性肺部陰影是其特點；多數(shù)患者呈現(xiàn)肺內(nèi)浸潤性病變，可呈結(jié)節(jié)狀或斑片狀陰影，邊緣不整齊，彌漫性分布，很少形成空洞，陰影可迅速消失；部分患者伴有胸腔積液。

4、病理學(xué)檢查：受累器官的活檢病理是診斷和鑒別診斷的關(guān)鍵依據(jù)。呼吸道、支氣管內(nèi)膜及腎臟活檢是診斷WG的重要依據(jù)，典型的腎臟病理改變有助于MPA診斷，對可疑CSS患者可行皮膚、肺、腎、周圍神經(jīng)以及肌肉活檢，特征性的病理改變包括壞死性肉芽腫、微小動靜脈壞死性血管炎，常伴大量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。

（四）診斷標(biāo)準(zhǔn)：

1990年美國風(fēng)濕病協(xié)會提出了WG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，其主要內(nèi)容如下：①鼻或口炎（痛或無痛性口腔潰瘍、血性鼻分泌物）；②尿液鏡下血尿（RBC＞5/HP）或紅細(xì)胞管型；③胸片示結(jié)節(jié)、固定性肺浸潤或空洞形成；④組織活檢示動脈壁或動脈及小動脈周圍及組織肉芽腫炎癥改變。符合上述2項或2項以上標(biāo)準(zhǔn)，診斷本病的敏感性為88.2%，特異性為92%。為了能早期診斷，對慢性鼻炎或鼻竇炎者伴有黏膜糜爛或肉芽組織增生，肺部有可變性結(jié)節(jié)狀陰影或空洞，眼或口腔黏膜潰瘍、壞死或肉芽腫形成，皮膚有紫癜、結(jié)節(jié)浸潤性斑塊、壞死、潰瘍等患者，應(yīng)進(jìn)行組織病理檢查。

二、鑒別診斷

以下疾病易引起誤診，應(yīng)予以鑒別。①結(jié)節(jié)性多動脈炎； ②淋巴瘤樣肉芽腫病 ；③特發(fā)性中線肉芽腫��； ④肺出血腎炎綜合征。

三、治療方案

（一）誘導(dǎo)緩解治療：糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物可明顯提高患者生存率。

1、潑尼松劑量為1.0~1.5mg/（kg·d），用6~10周，病情好轉(zhuǎn)后減低劑量維持6~18個月。對于有中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎、肺泡出血、呼吸功能衰竭、進(jìn)行性腎衰竭的患者，可采用糖皮質(zhì)激素沖擊治療：甲潑尼龍1.0g/d，連續(xù)3天，繼以前述口服治療。

2、細(xì)胞毒藥物可與糖皮質(zhì)激素合并使用，通�？诜�環(huán)磷酰胺1.5~2mg/（kg·d）對病情平穩(wěn)的患者可用1mg/kg維持，緩解后持續(xù)用藥1年以上，逐漸減量至終止治療：對嚴(yán)重病例給予環(huán)磷酰胺0.8~1.0g靜脈滴注治療，每4周1次。病情穩(wěn)定后可改為口服治療。

3、靜脈注射丙種球蛋白：大劑量丙種球蛋白具有封閉抗體的作用，還可抑制T淋巴細(xì)胞增殖及減少自然殺傷細(xì)胞的活性。同時具有抗病毒、抗菌的作用。可與激素、免疫抑制劑聯(lián)合使用，劑量為400mg/（kg·d），連續(xù)靜脈滴注3~7天。

4、目前，TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗，以及抗B細(xì)胞CD20單克隆抗體利妥昔單抗也在臨床試用，并取得了一定的療效。此外免疫吸附治療可以去除患者體內(nèi)的自身抗體，而達(dá)到治療作用。

（二）維持緩解治療：目前最常用的維持緩解治療是小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈環(huán)磷酰胺（如每2~3個月1次）療法，維持2年左右。其他可選用的免疫抑制劑包括：硫唑嘌呤：1~4mg/（kg·d），總量不超過200mg/d；甲氨蝶呤，10~15mg，每周1次，口服；環(huán)孢素A：3~5mg/（kg·d）。麥考酚嗎乙酯也有成功治療的報道。

對于已發(fā)生腎衰竭者，療效多不滿意，除應(yīng)用強有力的聯(lián)合治療外，可采用血漿置換、血液透析或腎移植治療。當(dāng)有繼發(fā)感染時，應(yīng)積極抗感染治療。