遺傳性血紅蛋白病包括珠蛋白生成障礙性貧血和異常血紅蛋白病兩大類，前者由于珠蛋白鏈比例失衡所致，后者因珠蛋白氨基酸構(gòu)成異常所致。
一、珠蛋白生成障礙性貧血
（一）診斷依據(jù)
1、發(fā)病特點：原稱地中海貧血，是由于一種或幾種正常珠蛋白肽鏈合成障礙（部分或全部缺乏）而引起的遺傳性溶血性疾病。是最常見的人類遺傳病，我國以西南、華南為高發(fā)區(qū)，北方少見。
2、臨床表現(xiàn)：
（1）α珠蛋白生成障礙性貧血：根據(jù)α基因缺失的數(shù)目（α鏈缺乏的程度）和臨床表現(xiàn)分為4種類型。
1）靜止型攜帶者：是α珠蛋白生成障礙性貧血種常見的亞臨床型。4個α基因只有一個受累，α/β鏈合成比例接近正常（0.9），患者無臨床表現(xiàn)，亦無貧血，MCV和MCHC輕度降低，紅細(xì)胞內(nèi)不出現(xiàn)H包涵體。雙親任何一方可為α珠蛋白生成障礙性貧血。此型臨床上常被忽略。
2）α珠蛋白生成障礙性貧血性狀：2個α基因受累，無明顯臨床表現(xiàn)，Hb正常或輕微降低，紅細(xì)胞平均指數(shù)降低，呈小細(xì)胞低色素性，紅細(xì)胞內(nèi)可見少量H包涵體。因本病臨床表現(xiàn)不顯著，患者多在家系調(diào)查時被發(fā)現(xiàn)。
3）HbH�。�3個α基因受累，雙親一方系αo（οο/αα）輕型珠蛋白生成障礙性貧血，另一方是α﹢（αα/αο）靜止型攜帶者�；颊邇H能合成少量α鏈，過剩的β鏈聚合成4聚體（β₄）即HbH，臨床上表現(xiàn)為輕到中度貧血�；純撼錾钦�，生后1年出現(xiàn)貧血和脾大。約1/3患者因紅系造血擴(kuò)張導(dǎo)致骨骼改變。Hb70~100g/L，貧血呈明顯小細(xì)胞低色素性，網(wǎng)織紅輕度升高，紅細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)多量H包涵體。
4）重型α珠蛋白生成障礙性貧血：4個α基因均缺乏，無α鏈生成，胎兒不能合成正常的HbF，過剩的γ鏈聚合成HbBart(γ₄)。該型是所有珠蛋白生成障礙性貧血重病情最嚴(yán)重者，胎兒多在妊娠30~40周時宮內(nèi)死亡，如非死胎，娩出嬰兒呈發(fā)育不良，明顯蒼白、全身水腫伴腹水、心肺窘迫癥狀嚴(yán)重、肝脾腫大，稱為HbBart胎兒水腫綜合癥。多在出生后數(shù)小時內(nèi)因嚴(yán)重缺氧而死亡。Hb40~100g/L，呈明顯低色素性，血片中可見破碎紅細(xì)胞、靶型細(xì)胞，有核紅細(xì)胞、網(wǎng)織紅增多，血紅蛋白電泳分析HbBart可占80~100%。
（2）β珠蛋白生成障礙性貧血：分為五種類型。
1）靜止型攜帶者：與α珠蛋白生成障礙性貧血靜止型攜帶者類似，無臨床癥狀，只有紅細(xì)胞平均指數(shù)降低。
2）輕型β珠蛋白生成障礙性貧血性狀：只有1個β基因受累。無明顯臨床表現(xiàn)或輕度貧血，可有輕度黃疸及肝脾腫大。Hb＞100g/L，紅細(xì)胞平均指數(shù)降低，血圖片示紅細(xì)胞呈明顯小細(xì)胞低色素性改變，無紅細(xì)胞大小不均。血紅蛋白電泳異常，患者多是在家系調(diào)研時被發(fā)現(xiàn)。
3）中間型β珠蛋白生成障礙性貧血：遺傳學(xué)背景呈復(fù)雜的雜合子狀態(tài)，臨床表現(xiàn)介于輕型和重型之間，本型Hb變動范圍較大，病情穩(wěn)定時不必輸血，脾輕度至中度腫大，重者有輕度骨骼改變，患者可生存至成年并有正常性發(fā)育，但青春期延遲，實驗室檢查陽性發(fā)現(xiàn)與重癥相仿，只是指標(biāo)偏輕，HbF濃度10%±。
3、重型β珠蛋白生成障礙性貧血： 患者為純合子或雙重雜合子。本型以明顯貧血并依賴輸血為特點。
（1）臨床表現(xiàn)：①嬰兒血紅蛋白主要為HbF，所以患兒出生時表現(xiàn)正常，隨著HbF向HbA轉(zhuǎn)變，數(shù)月后逐漸出現(xiàn)貧血，并進(jìn)行性加重，伴蒼白、黃疸及肝脾腫大；②發(fā)育不良、智力遲鈍、性成熟障礙；③長期反復(fù)輸血導(dǎo)致含鐵血黃素沉著癥及相關(guān)臟器損害，特別是肝硬化；④可發(fā)生膽石癥和下肢潰瘍；⑤骨骼改變造成特殊面容，表現(xiàn)為眼距增寬、鼻梁低平、前額突出、上頜前伸；⑥骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致長骨發(fā)生病理性骨折。
（2）輔助檢查：①X線檢查可見骨質(zhì)疏松、骨皮質(zhì)變薄、髓腔擴(kuò)張、發(fā)剌樣顱骨骨小梁，②血象表現(xiàn)嚴(yán)重貧血，Hb25~65g/L，呈顯著小細(xì)胞低色素性；③血片中可見幼紅細(xì)胞、紅細(xì)胞大小不等、中心蒼白區(qū)擴(kuò)大、嗜堿性點彩細(xì)胞和靶細(xì)胞增多、網(wǎng)織紅升高；④紅細(xì)胞滲透脆性顯著降低；⑤骨髓紅系造血極度增生，細(xì)胞內(nèi)外鐵增多。⑥血紅蛋白電泳HbF>30%，是本病重要診斷依據(jù)。
本病預(yù)后不良，患兒多在5歲左右死亡，所幸該型臨床比例不高。
4、β珠蛋白生成障礙性貧血復(fù)合β珠蛋白鏈結(jié)構(gòu)異常：此種復(fù)合型β珠蛋白生成障礙并肽鏈結(jié)構(gòu)異常的貧血中最重要的是HbE/β珠蛋白生成障礙。本病臨床表現(xiàn)差異頗大，病情自輕至重不等。
（二）治療方案
根據(jù)類型和病情程度而定，主要是對癥治療；靜止型和輕型一般無需特殊治療；Hb>75g/L的中輕型患者發(fā)育無明顯障礙，也無需長期輸血；應(yīng)積極防治誘發(fā)溶血的因素如感染。
1、輸血治療：重癥患者需長期反復(fù)輸血，才能維持Hb90~100g/L。應(yīng)采用去白細(xì)胞制品。
2、袪鐵治療：鐵過載是長期輸血的主要副作用之一，引起繼發(fā)性血色病。故應(yīng)在器官發(fā)生不可逆改變前及早祛鐵治療，最常用的鐵螯合劑是去鐵胺，持續(xù)靜脈或皮下輸注效果優(yōu)于肌注，劑量20~40mg/kg•d，皮下注射，持續(xù)8~12小時，每月4~6次。該藥毒性低可長期應(yīng)用。口服袪鐵劑地拉羅司和去鐵酮使治療更方便，去鐵胺和口服制劑合用有協(xié)同作用。
3、脾切除：適應(yīng)證為輸血需求量漸增、脾亢和巨脾壓迫癥狀。
4、異基因造血干細(xì)胞移植：目前屬于唯一的根治措施，適應(yīng)于重型患者。
5、其他：補(bǔ)充葉酸1mg/d；VitE200~400lU/d�；蛑委熓羌m正遺傳性疾病包括本病的根治方法，目前尚在實驗研究中。
二、異常血紅蛋白病
異常血紅蛋白病是一組遺傳性珠蛋白鏈結(jié)構(gòu)異常的血液病，肽鏈結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致血紅蛋白功能和理化性質(zhì)改變或異常�？杀憩F(xiàn)為溶解性降低形成聚集體、氧親和力改變、形成不穩(wěn)定Hb、或高鐵Hb等。
（一）鐮狀細(xì)胞貧血
1、診斷依據(jù)
（1）發(fā)病特點：是異常血紅蛋白病中最嚴(yán)重的一種，以常染色體顯性方式遺傳，紅細(xì)胞反復(fù)脫氧鐮刀狀變形是其遺傳變異特點，反復(fù)脫氧鐮變終將造成紅細(xì)胞膜損傷，細(xì)胞柔韌性和變形性降低，導(dǎo)致血管內(nèi)外溶血和血管阻塞等病理現(xiàn)象（以血管外溶血為主）。
（2）臨床表現(xiàn)：溶血癥狀出現(xiàn)于生后6個月左右，此時HbF被HbS替代，主要臨床特點為：①溶血性貧血：貧血、黃疸和脾大。②長期溶血導(dǎo)致膽石癥。③急性事件：病程中可出現(xiàn)多種病情急劇惡化或危象，以血管阻塞危象最常見，且會反復(fù)發(fā)生，缺氧是主要誘因。血管阻塞可發(fā)生在任何部位，造成阻塞肢體或器官的疼痛或功能障礙，甚至壞死，如陰莖血管阻塞的痛性勃起、骨危像、腹危象、關(guān)節(jié)危象、急性胸痛綜合征、再障危象、巨幼細(xì)胞危象、脾扣留危象等等。危象可使病情急劇惡化、造成巨大痛苦，甚至危及生命。④各種感染。
（3）輔助檢查：
1)血象：表現(xiàn)為不同程度貧血和網(wǎng)織紅升高。血涂片可見紅細(xì)胞大小不均、嗜堿性點彩紅細(xì)胞增多，多種異性紅細(xì)胞，偶可見鐮狀細(xì)胞。白細(xì)胞和血小板正常。
2）骨髓象：紅系造血增生，呈溶貧特征。再障危象時紅系增生低下。巨幼細(xì)胞危象時，髓系出現(xiàn)巨幼變。
3）鐮狀細(xì)胞篩查實驗：出生〉3個月的本病患兒試驗陽性。血紅蛋白溶解度實驗：HbS溶解度降低。但這兩個實驗不能鑒別鐮狀細(xì)胞特征和鐮狀細(xì)胞貧血。
4）血紅蛋白電泳：是確診性試驗，并且可與其它異常血紅蛋白病相鑒別。鐮狀細(xì)胞貧血純合子的電泳表現(xiàn)為HbS〉80%，HbF在成人可達(dá)10%，小兒更高，HbA ₂占2 ~4%，HbA缺如。
5）其他檢查：血清非結(jié)合膽紅素升高。
2、鑒別診斷
某些雙重雜合子狀態(tài)可同時伴有HbS及另一種異常血紅蛋白，如HbS-βo珠蛋白生成障礙性貧血、HbSC病、HbS/遺傳性持續(xù)性HbF、HbS/HbE綜合征以及其他罕見組合，其臨床表現(xiàn)可于本病相似。
3、治療方案
1）本病治療主要是對癥治療，包括各種危象的預(yù)防和治療，感染的防治，以及輸血或紅細(xì)胞置換等支持治療等。
2）抗鐮變藥物羥基脲有比較確切的療效，通過誘導(dǎo)HbF合成，可在一定程度上緩解病情和疼痛。
3）磷酸二酯酶5抑制劑和內(nèi)皮素受體拮抗劑可用于肺動脈高壓或陰莖痛性勃起。
4）異基因干細(xì)胞移植屬于根治措施，可酌情選用。
5）多次輸血者應(yīng)注意鐵超負(fù)荷并及時處理（見珠蛋白生成障礙性貧血祛鐵治療）。
6）脾切除不是本病的強(qiáng)烈指征。
（二）不穩(wěn)定血紅蛋白病(UHD)
1、診斷依據(jù)
（1）發(fā)病特點：UHD也是遺傳病，由于珠蛋白鏈氨基酸替換或缺失導(dǎo)致血紅蛋白空間構(gòu)象改變，形成不穩(wěn)定血紅蛋白的一大類血紅蛋白病。目前已發(fā)現(xiàn)200種UHD，但半數(shù)無臨床意義。本病是一種少見的血紅蛋白病，國內(nèi)已有報道。
（2）臨床表現(xiàn)：約半數(shù)的UHD雖有分子突變，但無臨床表現(xiàn)。有溶血者病情差異較大，自幼發(fā)病，輕者平時完全代償無貧血，只在應(yīng)激狀況下出現(xiàn)溶血。有癥狀者表現(xiàn)為慢性溶血或發(fā)作性溶血危象，后者多由發(fā)熱或攝入氧化性藥物誘發(fā)。除貧血外，還可有黃疸和脾大。
（3）輔助檢查：
1）血象：貧血可為正細(xì)胞性低色素性。血涂片可見紅細(xì)胞大小不均、嗜多色性紅細(xì)胞及嗜堿性點彩紅細(xì)胞等形態(tài)異常。網(wǎng)織紅升高。病情危象時，可見小球形紅細(xì)胞和破碎紅細(xì)胞以及咬細(xì)胞。只有在脾切除后或急性溶血發(fā)作期才出現(xiàn)咬細(xì)胞。
2）不穩(wěn)定血紅蛋白篩查實驗：包括異丙醇試驗、熱變性試驗、變性珠蛋白小體（海因小體）生成實驗等可篩查出大部分UHD。
3）血紅蛋白電泳：在UHD診斷中意義有限。
4）其他檢查：有溶血者，血清非結(jié)合膽紅素升高。精確的識別蛋白異常需要肽鏈分析或基因分析，目前僅供研究用。
2、鑒別診斷
UHD需與其他異常血紅蛋白病以及紅細(xì)胞酶缺乏引起的先天性非球形紅細(xì)胞溶血性貧血相鑒別。
3、治療方案
目前尚無根治方法。輕癥無需治療。重者需長期輸血支持。輸血需求應(yīng)視患者對貧血的耐受程度而定。脾切除僅適用于某些特定變異型有效，而對氧親和力增高的不穩(wěn)定血紅蛋白癥則不適用，或因脾切除加重病情�；颊邞�(yīng)避免使用磺胺類及其他有氧化作用的藥物。
（三）血紅蛋白M病
1、診斷依據(jù)
（1）發(fā)病特點：屬于先天性高鐵血紅蛋白血癥，但其有別于紅細(xì)胞酶缺乏所致的先天性高鐵血紅蛋白血癥和接觸氧化性藥物或化學(xué)物引起的獲得性高鐵血紅蛋白血癥。血紅蛋白M病罕見，國內(nèi)有個例報道。本病為常染色體顯性遺傳，均為雜合子型。由于基因突變，珠蛋白α、β、或r鏈氨基酸替代，使血紅素的鐵易于氧化為高鐵（Fe3﹢）狀態(tài)。至今已發(fā)現(xiàn)7種HbM變異型。
（2）臨床表現(xiàn)：患者自幼出現(xiàn)發(fā)紺，累及α鏈者自出生就發(fā)紺，累及β鏈者出生3~6個月才出現(xiàn)發(fā)鉗，累及r鏈者僅生后1周呈短暫發(fā)紺�；颊叱l(fā)紺無其他癥狀，生活如常人，可勝任勞力性工作。某些β鏈變異可有輕度溶血，氧化類藥物(如磺胺）或?qū)е陆M織缺氧的因素可加重溶血。
（3）輔助檢查：患者靜脈血呈巧克力色。
1）高鐵血紅蛋白光譜吸收分析：可發(fā)現(xiàn)有特殊光譜吸收的HbM。
2）血紅蛋白電泳：對HbM有識別意義。HbM≤20%。
3）珠蛋白肽鏈分析和DNA分析：可確定分子異常所在，主要用于研究。
2、鑒別診斷
本病應(yīng)與上述氧化物質(zhì)暴露和酶缺乏所致的獲得性和遺傳性高鐵血紅蛋白血癥相鑒別。
3、治療方案
本病無有效治療，也無需特殊治療。避免使用氧化性藥物，Vc和亞甲蘭對本病發(fā)紺無效。
（四）氧親和力異常血紅蛋白病
1、診斷依據(jù)
（1）發(fā)病特點：包括高氧親和力和低氧親和力兩類，屬常染色體顯性遺傳，雜合子發(fā)病。此種血紅蛋白病造成血紅蛋白與氧解離異常，但不引起溶血。低氧親和力血紅蛋白與氧解離無障礙，血紅蛋白輸氧功能無影響，動脈血氧分壓和組織氧合正常。高親和力血紅蛋白與氧解離障礙，動脈血氧飽和度下降，組織缺氧。
（2）臨床表現(xiàn)：本病與HbM病表現(xiàn)類似。
1）低氧親和力血紅蛋白�。褐饕憩F(xiàn)是發(fā)紺，無其他癥狀，動脈氧分壓正常。
2）高親和力血紅蛋白��；表現(xiàn)差異較大，取決于血紅蛋白氧解離障礙的程度和組織缺氧程度。輕中度患者可無明顯癥狀，30%重癥者發(fā)生代償性紅細(xì)胞增多癥，并出現(xiàn)高粘滯綜合征，易發(fā)生血栓性疾病，有些患者同時具有不穩(wěn)定血紅蛋白的性質(zhì)，可發(fā)生溶血，從而抵消了紅細(xì)胞增多。對于這些患者而言，Hb雖在正常范圍，但實際已相對貧血。
（3）輔助檢查：
1）氧-血紅蛋白解離分析：測定氧解離曲線可判斷血紅蛋白氧親和力。低親和力血紅蛋白氧解離曲線右移；高親和力血紅蛋白氧解離曲線左移。
2）血紅蛋白電泳：只能分辨?zhèn)�別氧親和力異常血紅蛋白，多數(shù)則不能鑒別。
3）珠蛋白肽鏈分析和DNA分析：用于研究的分子異常的確切原因。
2、鑒別診斷
本病需與真性紅細(xì)胞增多癥和各種繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥鑒別；還需與引起發(fā)紺的先心及心功能不全等病相鑒別。
3、治療方案
低親和力血紅蛋白病患者動脈氧分壓正常，無組織缺氧，不需治療。高親和力血紅蛋白患者發(fā)生代償性紅細(xì)胞增多癥，如出現(xiàn)明顯的血液高粘滯征象應(yīng)予處理，包括靜脈放血。
（五）其他
包括HbE及HbC等，雜合子不發(fā)病，純合子可有輕度溶血性貧血和脾大。HbE在我國廣東和云南發(fā)病較多。貧血呈小細(xì)胞低色素性，靶形細(xì)胞增多（25~75%），血紅蛋白電泳HbE可高達(dá)90%。HbE對氧化劑不穩(wěn)定，異丙醇試驗呈陽性。
第三節(jié) 血紅蛋白病