第三節(jié)　原發(fā)性骨髓纖維化（PMF）

一、診斷依據(jù)

（一）發(fā)病特點：簡稱骨纖。是一種起源于造血干細胞的克隆增殖性疾病，引起細胞因子不適當?shù)尼尫牛瑢?dǎo)致骨髄彌漫性纖維組織增生，定向造血祖細胞釋放到外周，伴有髄外造血（或稱髄外化生），主要在脾，其次在肝、淋巴結(jié)等。典型的臨床表現(xiàn)為幼粒、紅細胞血癥、脾大、骨質(zhì)硬化。

（二）臨床表現(xiàn)：

1、大多在中年以后發(fā)病，起病隱匿，進展緩慢，早期多無癥狀，偶然發(fā)現(xiàn)脾大而確診。

2、主要癥狀為貧血和脾大，嚴重貧血和出血為本病晚期表現(xiàn)，巨脾是本病特征，質(zhì)硬光滑無觸痛，半數(shù)患者就診時脾臟己達盆腔。

3、其他：由于代謝增高所致低熱、出汗、心動過速；少數(shù)有骨痛和出血；因肝靜脈和門靜脈全栓形成，可致門脈高壓癥。

（三）輔助檢查：

1、血液：呈中、重度正性細胞性貧血，成熟RBC大小不一，可見有核RBC及多染RBC，異形RBC和淚滴狀RBC對診斷有價值；WBC增多或正常；70%的病例血片中出現(xiàn)幼紅、幼粒細胞是本病又一特征；網(wǎng)織紅輕度增高；70％患者粒細胞堿性磷酸酶活性增高，血尿酸增高，球蛋白增高，血沉增快，血、尿中組胺含量增加。

2、骨髄：骨髓彌漫性纖維組織增生，骨質(zhì)堅硬，活檢穿刺常呈干抽現(xiàn)象。其活檢主要病理改變?yōu)楣撬枥w維化，由中心逐漸向外周發(fā)展，從脊柱、肋骨向四肢蔓延。

3、細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)：半數(shù)以上的PMF患者和繼發(fā)于PT的MF患者以及所有繼發(fā)于PV的MF患者均檢測到JAK2V617F突變。10％PMF患者存在MPLW515FK/L突變。

4、脾穿刺：除淋巴細胞外，幼粒、幼紅及巨核三系細胞均增生，類似骨髄穿刺涂片，尤以巨核細胞較貴為明顯，是診斷髄外造血的主要證據(jù)。但臨床較少使用。

5、肝穿刺：與脾穿類似。

6、X線：典型表現(xiàn)是骨密度增加，并伴有斑點狀透亮區(qū)，呈毛玻璃樣改變。

7、放射性核素骨髄掃描：有纖維化的長骨紅髓區(qū)不能顯示放射物質(zhì)濃縮區(qū)。而肝脾等髄外造血區(qū)卻能大量積累顯現(xiàn)放射性核素。

（四）WHO診斷標準：

1、主要標準：1）PMF典型骨髓象；2）克隆標記：JAK2V617F、MPLW515L/K或其他。3）需排除符合WHO對于PV、PT、CML、MDS的診斷者。

2、次要標準：1）有核RBC、幼粒細胞；2）LDH水平升高；3）貧血；4）脾大。

具有所有主要標準及兩項次要標準即可確診。

二、鑒別診斷

1、繼發(fā)性MF；

2、與CML、PV等其他各類骨髓增殖性腫瘤鑒別。

三、治療方案

MF是一種少見的骨髓增殖性腫瘤，目前尚無特異性療法，多為對癥治療，其主要針對改善貧血及解除巨脾引起的壓迫癥狀。

1、糾正貧血：嚴重貧血可輸紅細胞，紅細胞生成素水平低者可用人重組EPO，雄激素可加速幼紅細胞成熟和釋放，但改善貧血效果不肯定，如合并溶血可用大劑量甲潑尼龍，待病情穩(wěn)定后減量，小劑量維持。

2、化療：適用于WBC和PLT明顯增多、有脾大而骨髄造血障礙不明顯者，可用烷化劑治療，小劑量白消安2~4mg/d，連續(xù)3~4周后改用維持量，亦可用羥基脲、高三尖杉酯堿等。須注意的是化療雖可縮小脾臟，提高Hb，但同時可引起骨髄抑制。

3、干擾素：干擾素α和γ對MF有PLT

增多者療效較好，300~500萬U/次，皮下注射，一周3次。雖然干擾素α可達到化療藥相似的細胞減滅作用和更少的幼稚細胞轉(zhuǎn)化作用，但耐受性不如羥基脲。

4、脾臟照射和脾切除：脾臟放療可獲得暫時（3~5個月）的癥狀緩解，且血液學(xué)毒性較明顯，通常只作為無法耐受脾切除或化療的臨時治療。脾切除適應(yīng)證：1）巨脾有明顯壓迫癥狀或脾梗死疼痛不止者；2）嚴重溶血性貧血；3）PLT明顯減少伴出血；4）門靜脈高壓并食管靜脈曲張破裂出血。切脾后肝迅速增大或血小板增多，加重血栓形成，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率15~30％，死亡率達10％，死亡原因主要是出血、感染及血栓形成。因而脾切除需權(quán)衡利弊、慎重考慮。

5、VD₃：其活性代謝物是骨鈣三醇有抑制巨核細胞增殖，并誘導(dǎo)髓細胞向單核及巨噬細胞轉(zhuǎn)化。但僅個別病例有效。

6、造血干細胞移植：是MF患者唯一有效的治療方法，但僅有個例成功報道，目前尚未建立最適合的預(yù)處理方案。

7、靶向治療：處于嘗試階段，療效尚不明確。