第一節(jié)　新型隱球菌病

一、發(fā)病特點(diǎn)：隱球菌屬包括17個(gè)種和18個(gè)變種，其中僅新生隱球菌及其變種具有致病性。新生隱球菌幾乎全部經(jīng)肺入侵而感染人體，90%病損僅局限于肺部，10%可經(jīng)血行傳播擴(kuò)散至其他器官。中樞神經(jīng)系統(tǒng)及皮膚是最常見的繼發(fā)感染的部位，該菌易侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能與腦脊液中存在的天門冬素及肌酐有助于菌生長(zhǎng)有關(guān)。本病傳播途徑尚未闡明，當(dāng)機(jī)體免疫力下降時(shí)，病原菌可直接侵入并引起血行傳播，故長(zhǎng)期使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素的患者、艾滋病、白血病等患者易患本病。

二、臨床表現(xiàn)：本病依照臨床表現(xiàn)可分為五型。

（一）肺隱球菌�。�環(huán)境中存在的新生隱球菌直徑小于10μm，經(jīng)呼吸道吸入人體后，一旦其沉積在呼吸道中，在較高的二氧化碳濃度的影響下，形成明顯的多糖莢膜保護(hù)層以拮抗宿主的防御機(jī)制。多數(shù)健康人感染可以自愈或病變局限于肺部。在免疫功能受損的患者，隱球菌能夠進(jìn)展活動(dòng)，可引起嚴(yán)重肺部感染甚至經(jīng)血行播散全身。癥狀有咳嗽、胸痛、乏力、低熱、體重減輕等，常有少量黏液痰或血痰，痰內(nèi)可找到病原菌。X線表現(xiàn)：病變以雙側(cè)中下肺部為多見，亦可為單側(cè)或局限于某一肺葉，可呈孤立的大球形灶或數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)狀病灶，周圍無明顯反應(yīng)，類似腫瘤；或?yàn)閺浡�性粟粒狀陰影；或呈片狀浸�?rùn)陰影。部分患者有空洞形成。

（二）中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌�。�患者常訴前額、雙顳或眼球后疼痛，間歇發(fā)作，疼痛逐漸加重，多伴有發(fā)熱及頸強(qiáng)直、抬頸抬腿試驗(yàn)陽性等腦膜刺激征。若發(fā)生腦實(shí)質(zhì)局限性肉芽腫，出現(xiàn)單純占位性病變，可出現(xiàn)惡心、嘔吐、智力減退、昏迷、偏癱、視物模糊、眩暈、眼球麻痹、眼球震顫、復(fù)視等癥狀。精神障礙可很顯著。亦可出現(xiàn)癲癇樣發(fā)作。本病常發(fā)生于艾滋病患者，是其死亡常見原因之一。

（三）皮膚黏膜隱球菌�。�隱球菌的皮膚感染最多見于頭頸部，常因原發(fā)灶的播散引起。皮疹表現(xiàn)為丘疹、痤瘡樣膿皰或膿腫，易潰爛。部分HIV感染者將發(fā)生傳染性軟疣樣皮損。皮膚的原發(fā)損害較罕見，表現(xiàn)為孤立的瘭疽，須依據(jù)明確的植入史及可疑植入物中培養(yǎng)出隱球菌才能確診。部分患者可同時(shí)因累及黏膜而呈結(jié)節(jié)性、肉芽腫性或潰瘍性損害。

（四）骨隱球菌病：好發(fā)于顱骨及脊柱，但常不累及關(guān)節(jié)。骨損害常呈慢性多發(fā)的散在破壞性病變，無骨膜增生，可有腫脹及疼痛。X線無特殊表現(xiàn)。

（五）內(nèi)臟隱球菌病：播散性隱球菌病可首先表現(xiàn)在許多臟器或系統(tǒng)上，據(jù)報(bào)道，骨髓炎、前列腺炎、腎盂腎炎、腹膜炎等都可以作為隱球菌病的首發(fā)表現(xiàn)。胃腸道及泌尿生殖系統(tǒng)的感染與結(jié)核病相似。個(gè)別情況可侵犯心臟引起心內(nèi)膜炎

三、診斷要點(diǎn)：本病的早期診斷對(duì)于預(yù)后及減少或避免后遺癥的發(fā)生尤為重要。早期主要依靠臨床醫(yī)師的高度警惕，懷疑出現(xiàn)腦病時(shí)應(yīng)及時(shí)行腦脊液檢查，如直接墨汁涂片查是否有厚莢膜的菌體，同時(shí)行腦脊液培養(yǎng)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病須與結(jié)核性腦膜炎、顱內(nèi)占位性病變及其他顱內(nèi)疾病相鑒別。

（一）病原學(xué)檢查：

1、墨汁染色法：是迅速、簡(jiǎn)便、可靠的方法，根據(jù)受損部位不同取所需檢查的新鮮標(biāo)本，如腦脊液、痰液、病灶組織或滲液等，置于玻片上，加墨汁1滴，覆以蓋玻片，在顯微鏡暗視野下找隱球菌，可見圓形菌體，外軸有一圈透明的肥厚莢膜，內(nèi)有反光孢子，但無菌絲。反復(fù)多次查找陽性率高，腦脊液應(yīng)離心后取沉淀涂片。

2、真菌培養(yǎng)：取標(biāo)本少許置于沙氏培養(yǎng)基中，在室溫或37℃培養(yǎng)3～4天可見菌落長(zhǎng)出。

（二）血清學(xué)檢查：由于患者血清中可測(cè)到的抗體不多，因此檢測(cè)抗體陽性率不高，特異性不強(qiáng)，僅作輔導(dǎo)診斷。通常檢測(cè)新型隱球菌莢膜多糖體抗原，以乳膠凝集試驗(yàn)靈敏而特異，且有估計(jì)預(yù)后和療效的作用。

（三）病理學(xué)檢查：視病期及受累器官而異。在腦組織內(nèi)可以無組織反應(yīng)而僅見膠樣黏液性水腫。腦膜呈慢性、非特異性化膿性炎癥反應(yīng)，伴大量淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。慢性病灶中可見結(jié)核性肉芽腫樣表現(xiàn)。組織內(nèi)可見菌體。皮膚黏膜隱球菌病有兩型損害病變：

1、膠質(zhì)性損害：組織反應(yīng)小，局部有大量菌體聚集。

2、肉芽腫性損害：可有明顯組織反應(yīng)，包括組織細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)，可有壞死區(qū)。

四、治療方案：抗真菌可選用氟康唑、伊曲康唑、氟胞嘧啶、兩性霉素B及其脂質(zhì)體等。對(duì)于嚴(yán)重患者，予靜脈應(yīng)用兩性霉素B后口服氟康唑的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。在無艾滋病的輕癥患者，氟康唑口服，連用8～10周可能有效。在其他抗真菌藥效果不佳時(shí)，伏立康唑有一定的治療效果�？ú捶覂魧�(duì)本病作用有限。對(duì)皮膚黏膜隱球菌病出全身用藥外，還應(yīng)輔以局部處理。

（一）兩性霉素B：兩性霉素B為多烯類抗生素，與真菌胞膜上的固醇類結(jié)合，改變膜的通透性，使菌體破壞，起殺菌作用。是目前治療隱球菌病、組織胞漿菌病和全身念珠菌病的首選藥物，對(duì)曲霉素菌病效果較差。

1、給藥途徑 ：①靜脈滴注  開始宜用小量，如無不良反應(yīng)，漸增劑量，療程1～3個(gè)月。靜注時(shí)用5%葡萄糖液稀釋，濃度不超過0.05～0.1mg/ml，緩慢靜脈滴注，每劑不少于6小時(shí)滴完。濃度過高易引起靜脈炎，滴速過快可發(fā)生抽搐，心律失常、血壓驟降，甚至心跳停搏。②椎管內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射  限于治療隱球菌性膜的病情嚴(yán)重或靜脈滴注失敗的病例。如有副作用可減量或暫停用藥，腦脊液內(nèi)藥物過多可引起蛛網(wǎng)膜炎而腦脊液細(xì)胞增多，暫時(shí)性神經(jīng)根炎、感覺消失、尿潴留、甚至癱瘓、抽搐，如及早停用，大多能緩解。

2、副 作 用：惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、頭暈、貧血、血小板減少，血栓性靜脈炎等，對(duì)腎、造血系統(tǒng)有一定毒性。為減輕副作用，可于治療前半小時(shí)及治療后3小時(shí)給阿司匹林，嚴(yán)重者可用靜脈滴注氫化可地松或地塞米松。用藥期間，應(yīng)每隔3～7天檢查血、尿常規(guī)及肝、腎功能，血清肌酐＞2.5mg/dl時(shí)用藥應(yīng)減量，尿素氮＞40mg/dl應(yīng)停藥，停藥2～5周恢復(fù)正常，再?gòu)男�劑量開始給藥，注射部位易發(fā)生血栓性靜脈炎，最初輸液部位宜先從四肢遠(yuǎn)端小靜脈開始。

（二）5-氟胞嘧啶：5-氟胞嘧啶是一種口服的系統(tǒng)性抗真菌藥物，對(duì)隱球菌和白色念珠菌有抑制作用�？膳c兩性霉素B合用，治療全身性隱球菌病。嬰兒劑量酌減�？诜�吸收良好，血清濃度高，腦脊液濃度可達(dá)血清的64%～88%，容易產(chǎn)生耐藥性，副作用有惡心、嘔吐、皮疹、中性粒細(xì)胞核血小板減少，肝腎損害，與兩性霉素B合用時(shí)可減少耐藥性，藥量可稍減，毒性反應(yīng)可減輕，可縮短療程。

（三）氟 康 唑：雙三唑類抗真菌藥，作用機(jī)理和抗菌譜與酮康唑相似，體內(nèi)抗真菌活性比酮康唑強(qiáng)，生物利用度高，口服吸收好，對(duì)念珠菌、隱球菌等有抑制作用，副作用有胃腸反應(yīng)，皮疹、偶致肝功能異常。

（四）隱球菌莢膜的單克隆抗體治療：使用隱球菌莢膜的單克隆抗體治療隱球菌病已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。鼠來源的莢膜特異性單克隆抗體治療20例隱球菌病的一期臨床研究在國(guó)外已經(jīng)完成，其臨床療效仍需進(jìn)一步研究。Thl型細(xì)胞因子IFN一γ也被用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌病的治療，目前仍需通過大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其療效。