一、發(fā)病特點(diǎn)：朊病毒又稱蛋白質(zhì)侵染因子、毒朊或感染性蛋白質(zhì)，是一類能侵染動(dòng)物并在宿主細(xì)胞內(nèi)復(fù)制的小分子無(wú)免疫性疏水蛋白質(zhì)。朊是蛋白質(zhì)的舊稱，朊病毒意思就是蛋白質(zhì)病毒，朊病毒嚴(yán)格來(lái)說不是病毒，是一類不含核酸而僅由蛋白質(zhì)構(gòu)成的可自我復(fù)制并具感染性的因子。朊病毒是一類能引起哺乳動(dòng)物和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的傳染性的病變因子，美國(guó)生物學(xué)家斯垣利·普魯辛納認(rèn)為它是一種蛋白質(zhì)侵染顆粒。用朊病毒命名朊粒不大恰當(dāng)，朊粒的生物性狀與病毒差異很大，它的發(fā)現(xiàn)，提示在傳統(tǒng)的傳染病病原微生物及寄生蟲之外，又增加了一種全新類型的病原因子，因其構(gòu)造極為特殊，所以其生物學(xué)位置還未確定。
二、臨床表現(xiàn)：CJD分為散發(fā)型、醫(yī)源型(獲得型)、遺傳型和變異型等四種類型。80％～90％的CJD呈散發(fā)型。發(fā)病年齡25～78歲，平均58歲，男女均可罹患。
（一）庫(kù) 魯 �。�與其他朊粒病如CJD不同，Kurn有較清晰的臨床分期。早期或行走期的特征癥狀有顫抖、共濟(jì)失調(diào)和姿勢(shì)不穩(wěn)。顫抖是庫(kù)魯病取名的由來(lái)。隨著顫抖和共濟(jì)失調(diào)的進(jìn)展，患者逐漸失去行走能力，進(jìn)入久坐期。非隨意運(yùn)動(dòng)包括肌陣攣、舞蹈手足徐動(dòng)癥和肌束顫也在該期出現(xiàn)。癡呆癥狀起初表現(xiàn)為思維減慢，在疾病后期出現(xiàn)�；颊呖赡鼙憩F(xiàn)為對(duì)自己的疾病漠不關(guān)心。前皮質(zhì)釋放癥狀、小腦型言語(yǔ)障礙和無(wú)法起床標(biāo)志著疾病的終末期。起病后9～24個(gè)月內(nèi)患者通常因?yàn)楹喜⒎窝锥劳觥?/p>
（二）格斯特曼綜合征：特征是小腦退行性變癥狀伴有不同程度的癡呆。一般5年左右發(fā)展至死亡。小腦性癥狀包括動(dòng)作笨拙、動(dòng)作失調(diào)和共濟(jì)失調(diào)步態(tài)。感覺遲鈍、反射減退、下肢近端肌肉無(wú)力也常是早期癥狀。GSS一般無(wú)肌陣攣表現(xiàn)。由于家族和個(gè)體的差異，患者是否出現(xiàn)癡呆及癡呆的程度也不一樣。
（三）致死性家族性失眠癥：患者出現(xiàn)進(jìn)行性的失眠，失去正常生理節(jié)律的睡眠模式，在清醒時(shí)可以表現(xiàn)為“白日夢(mèng)”狀態(tài)。智力和行為改變包括注意力不集中、記憶力下降、神經(jīng)錯(cuò)亂和幻覺。明顯的癡呆癥狀很少見。隨著病情進(jìn)展，患者可出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙如肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)和強(qiáng)直。FFI是朊粒病中唯一可出現(xiàn)家族性自主神經(jīng)異常和內(nèi)分泌失調(diào)的疾病。家族性自主神經(jīng)異常可包括多汗、體溫過高、心動(dòng)過速和高血壓。內(nèi)分泌失調(diào)包括促腎上腺皮質(zhì)激素分泌下降、糖皮質(zhì)激素分泌增多，生長(zhǎng)激素、褪黑激素和催乳激素分泌失去正常晝夜變化規(guī)律。
（四）克 雅 �。�快速進(jìn)行性智力退化和肌陣攣是sCJD最重要的兩個(gè)臨床特征。根據(jù)反映主要受累腦組織部位的神經(jīng)病理表現(xiàn)，CJD可以分成許多亞型。主要包括視覺的、小腦的、視丘的和紋狀體的特征�？焖龠M(jìn)行性智力退化可表現(xiàn)為癡呆、行為異常和糖皮質(zhì)激素功能過度增高引起的缺陷。注意力、記憶力和判斷力障礙是常見的早期癥狀。情緒改變?nèi)缜楦械鸵钟舯容^普遍；欣快、情緒不穩(wěn)及憂慮則較少見。睡眠障礙也較普遍，且是起病征兆，主要表現(xiàn)為睡眠過度，也可以表現(xiàn)為失眠。隨著疾病發(fā)展，癡呆成為絕大部分患者的主要癥狀并迅速進(jìn)展，往往一年內(nèi)死亡。肌陣攣，尤其是受驚易誘發(fā)，可在超過90%患者的病程某一階段出現(xiàn)，但在疾病早期或晚期如癡呆癥狀較明顯時(shí)，無(wú)肌陣攣。約2/3的患者出現(xiàn)錐體外束癥狀如運(yùn)動(dòng)功能減退和小腦性癥狀如眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)，20%～40%的患者起病時(shí)就出現(xiàn)這類癥狀。尤其是接受了人促性腺激素和生長(zhǎng)激素治療的醫(yī)源性CJD患者，更易于在疾病早期就出現(xiàn)孤立的小腦性癥狀。40%～80%的患者查體時(shí)可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束體征，如反射亢進(jìn)、Babinski征陽(yáng)性和強(qiáng)直。年輕sCJD患者的臨床表現(xiàn)與老年患者有所不同。有報(bào)道50歲以下的患者與老年患者相比，精神癥狀更常見，病程更長(zhǎng)，與新型克雅病癥狀接近，但實(shí)驗(yàn)室檢查、腦脊液蛋白標(biāo)志和神經(jīng)影像學(xué)都支持sCJD診斷。
（五）新型克雅病：vCJD與典型sCJD的區(qū)別有：①出現(xiàn)癥狀的年齡較輕；②疾病進(jìn)展較慢；③臨床表現(xiàn)和病程不同；④神經(jīng)病理改變不同。最初報(bào)道的vCJD平均發(fā)病年齡是29歲（16～48歲），而sCJD則是65歲。后來(lái)又有74歲的老年vCJD病例報(bào)道。雖然兩者都是致死性疾病，但vCJD的平均病程比sCJD長(zhǎng)，兩者分別是14個(gè)月和4～5個(gè)月。與sCJD不同，vCJD患者常有感覺障礙和精神癥狀。感覺異常包括感覺遲鈍和臉、手、足甚至半側(cè)肢體痛覺減退。最早發(fā)現(xiàn)的14例英國(guó)患者中，9例是以精神癥狀起病的；其中抑郁癥為主，其他精神癥狀包括情感淡漠、焦慮和精神病。許多患者有間歇發(fā)作而非持續(xù)性的妄想。在疾病發(fā)展最慢的患者，精神癥狀和感覺異�？纱嬖谟谳^長(zhǎng)的前驅(qū)期。一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（通常是共濟(jì)失調(diào)），疾病就迅速進(jìn)展，�？沙霈F(xiàn)認(rèn)知障礙、非隨意運(yùn)動(dòng)、運(yùn)動(dòng)減少、無(wú)反應(yīng)、緘默等癥狀。向上凝視性麻痹見于50%的患者，這在其他形式的CJD是很少見的。起病時(shí)，63%的患者首先出現(xiàn)精神癥狀，15%的患者神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)早于精神癥狀，兩者同時(shí)出現(xiàn)的為22%。神經(jīng)癥狀通常是在起病4～6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)，最早可表現(xiàn)為步態(tài)異常和發(fā)音含糊。絕大部分vCJD患者可有中到重度認(rèn)知障礙。與散發(fā)性CJD類似，vCJD患者也可有記憶力障礙（包括聽覺區(qū)和視覺區(qū)）和執(zhí)行功能障礙。
三、診斷要點(diǎn)：朊粒病的生前診斷較為困難，絕大部分病例經(jīng)死后病理檢查才獲確診。
（一）流行病學(xué)資料：有神經(jīng)外科手術(shù)史或接受過植入性電極腦電圖；供者被發(fā)現(xiàn)有朊粒病的器官移植受者；使用過垂體來(lái)源激素；或有朊粒病家族史者等。這些資料對(duì)朊粒病的診斷有較大幫助。
（二）臨床表現(xiàn)：朊粒病本質(zhì)上均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)行性退行性疾病，具有相似又獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，如：共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣、癡呆、錐體系或錐體外系陽(yáng)性征等。
（三）實(shí)驗(yàn)室檢查：特征性的腦電圖改變和病理學(xué)檢查有重要的輔助診斷價(jià)值。結(jié)合臨床表現(xiàn)，如有腦組織的海綿狀改變，可作出朊粒病的臨床診斷；若通過免疫組織化學(xué)或分子生物學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)患者腦組織中PrPSc的存在，則能確立朊粒病的診斷。WHO對(duì)于散發(fā)性CJD的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：
1、疑似病例診斷標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)行性癡呆；②肌陣攣，視覺或小腦性障礙，錐體束或錐體外束功能障礙，運(yùn)動(dòng)不能或緘默；③病程中典型的EEG改變，和（或）2年內(nèi)死亡并且CSF中14-3-3蛋白陽(yáng)性；④常規(guī)檢查未提示其他診斷。
2、出現(xiàn)上述臨床特征4項(xiàng)中的1項(xiàng)以上。確診標(biāo)準(zhǔn)除需要以上4項(xiàng)均符合外，還需有以下神經(jīng)病理學(xué)指標(biāo)5項(xiàng)中的1項(xiàng)以上：
（1）神經(jīng)元丟失，膠質(zhì)細(xì)胞增生，海綿狀退行性變，或腦組織免疫組化PrPSc陽(yáng)性斑塊；
（2）預(yù)先用蛋白激酶K處理（消除正常PrPC反應(yīng)）后，染色見PrPSc陽(yáng)性；
（3）預(yù)先用蛋白激酶處理后，腦組織行組織印跡見PrPSc陽(yáng)性；
（4）患者腦組織注射到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物后可引起特征性神經(jīng)退行性疾�。�
（5）檢測(cè)到PRNP基因突變的存在。
四、治療方案：預(yù)后差，迄今為止，對(duì)朊粒病缺乏有效治療，此類疾病毫無(wú)例外均為致死性。
1、主要措施為支持治療。有關(guān)金剛烷胺、阿糖腺苷等可以穩(wěn)定或改善病情的個(gè)別報(bào)道，尚待進(jìn)一步證實(shí)。已報(bào)道阿昔洛韋、干擾素和兩性霉素B對(duì)人朊粒病無(wú)效。
2、朊粒病的動(dòng)物模型和細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)可以為試驗(yàn)新藥提供幫助。剛果紅、阿霉素、二甲基亞砜、甘油、多稀類抗生素和銅螯合物加青霉胺都在細(xì)胞培養(yǎng)或動(dòng)物模型中顯示可以延緩PrPSc沉積和疾病進(jìn)展，但尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)。氯丙嗪和奎納克林僅在細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)可抑制PrPSc形成，動(dòng)物模型和臨床試驗(yàn)均未顯示有效。新近有學(xué)者給圓粒病小鼠服用亮藍(lán)G（BBG），一種P2X7R的拮抗劑，可以減少朊粒蛋白在腦內(nèi)的沉積，但似乎并不能減緩疾病的進(jìn)展，提示P2X7R在神經(jīng)細(xì)胞退化中的復(fù)雜作用，也給朊粒病治療提供了潛在的重要信息。
3、新藥研究方向：對(duì)朊粒病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展為新藥研發(fā)提供了思路。有潛力的藥物作用靶位包括：PrPC向PrPSc的轉(zhuǎn)化過程、PrPSc結(jié)合至PrPC的過程、蛋白X結(jié)合位點(diǎn)及運(yùn)輸PrPSc至神經(jīng)系統(tǒng)的步驟等。
朊粒病