一、發(fā)病特點：朊病毒又稱蛋白質(zhì)侵染因子、毒朊或感染性蛋白質(zhì)，是一類能侵染動物并在宿主細胞內(nèi)復制的小分子無免疫性疏水蛋白質(zhì)。朊是蛋白質(zhì)的舊稱，朊病毒意思就是蛋白質(zhì)病毒，朊病毒嚴格來說不是病毒，是一類不含核酸而僅由蛋白質(zhì)構(gòu)成的可自我復制并具感染性的因子。朊病毒是一類能引起哺乳動物和人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的傳染性的病變因子，美國生物學家斯垣利·普魯辛納認為它是一種蛋白質(zhì)侵染顆粒。用朊病毒命名朊粒不大恰當，朊粒的生物性狀與病毒差異很大，它的發(fā)現(xiàn)，提示在傳統(tǒng)的傳染病病原微生物及寄生蟲之外，又增加了一種全新類型的病原因子，因其構(gòu)造極為特殊，所以其生物學位置還未確定。
二、臨床表現(xiàn)：CJD分為散發(fā)型、醫(yī)源型(獲得型)、遺傳型和變異型等四種類型。80％～90％的CJD呈散發(fā)型。發(fā)病年齡25～78歲，平均58歲，男女均可罹患。
（一）庫 魯 �。�與其他朊粒病如CJD不同，Kurn有較清晰的臨床分期。早期或行走期的特征癥狀有顫抖、共濟失調(diào)和姿勢不穩(wěn)。顫抖是庫魯病取名的由來。隨著顫抖和共濟失調(diào)的進展，患者逐漸失去行走能力，進入久坐期。非隨意運動包括肌陣攣、舞蹈手足徐動癥和肌束顫也在該期出現(xiàn)。癡呆癥狀起初表現(xiàn)為思維減慢，在疾病后期出現(xiàn)�；颊呖赡鼙憩F(xiàn)為對自己的疾病漠不關(guān)心。前皮質(zhì)釋放癥狀、小腦型言語障礙和無法起床標志著疾病的終末期。起病后9～24個月內(nèi)患者通常因為合并肺炎而死亡。
（二）格斯特曼綜合征：特征是小腦退行性變癥狀伴有不同程度的癡呆。一般5年左右發(fā)展至死亡。小腦性癥狀包括動作笨拙、動作失調(diào)和共濟失調(diào)步態(tài)。感覺遲鈍、反射減退、下肢近端肌肉無力也常是早期癥狀。GSS一般無肌陣攣表現(xiàn)。由于家族和個體的差異，患者是否出現(xiàn)癡呆及癡呆的程度也不一樣。
（三）致死性家族性失眠癥：患者出現(xiàn)進行性的失眠，失去正常生理節(jié)律的睡眠模式，在清醒時可以表現(xiàn)為“白日夢”狀態(tài)。智力和行為改變包括注意力不集中、記憶力下降、神經(jīng)錯亂和幻覺。明顯的癡呆癥狀很少見。隨著病情進展，患者可出現(xiàn)運動障礙如肌陣攣、共濟失調(diào)和強直。FFI是朊粒病中唯一可出現(xiàn)家族性自主神經(jīng)異常和內(nèi)分泌失調(diào)的疾病。家族性自主神經(jīng)異�？砂ǘ嗪埂Ⅲw溫過高、心動過速和高血壓。內(nèi)分泌失調(diào)包括促腎上腺皮質(zhì)激素分泌下降、糖皮質(zhì)激素分泌增多，生長激素、褪黑激素和催乳激素分泌失去正常晝夜變化規(guī)律。
（四）克 雅 �。�快速進行性智力退化和肌陣攣是sCJD最重要的兩個臨床特征。根據(jù)反映主要受累腦組織部位的神經(jīng)病理表現(xiàn)，CJD可以分成許多亞型。主要包括視覺的、小腦的、視丘的和紋狀體的特征�？焖龠M行性智力退化可表現(xiàn)為癡呆、行為異常和糖皮質(zhì)激素功能過度增高引起的缺陷。注意力、記憶力和判斷力障礙是常見的早期癥狀。情緒改變?nèi)缜楦械鸵钟舯容^普遍；欣快、情緒不穩(wěn)及憂慮則較少見。睡眠障礙也較普遍，且是起病征兆，主要表現(xiàn)為睡眠過度，也可以表現(xiàn)為失眠。隨著疾病發(fā)展，癡呆成為絕大部分患者的主要癥狀并迅速進展，往往一年內(nèi)死亡。肌陣攣，尤其是受驚易誘發(fā)，可在超過90%患者的病程某一階段出現(xiàn)，但在疾病早期或晚期如癡呆癥狀較明顯時，無肌陣攣。約2/3的患者出現(xiàn)錐體外束癥狀如運動功能減退和小腦性癥狀如眼球震顫、共濟失調(diào)，20%～40%的患者起病時就出現(xiàn)這類癥狀。尤其是接受了人促性腺激素和生長激素治療的醫(yī)源性CJD患者，更易于在疾病早期就出現(xiàn)孤立的小腦性癥狀。40%～80%的患者查體時可發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)脊髓束體征，如反射亢進、Babinski征陽性和強直。年輕sCJD患者的臨床表現(xiàn)與老年患者有所不同。有報道50歲以下的患者與老年患者相比，精神癥狀更常見，病程更長，與新型克雅病癥狀接近，但實驗室檢查、腦脊液蛋白標志和神經(jīng)影像學都支持sCJD診斷。
（五）新型克雅�。�vCJD與典型sCJD的區(qū)別有：①出現(xiàn)癥狀的年齡較輕；②疾病進展較慢；③臨床表現(xiàn)和病程不同；④神經(jīng)病理改變不同。最初報道的vCJD平均發(fā)病年齡是29歲（16～48歲），而sCJD則是65歲。后來又有74歲的老年vCJD病例報道。雖然兩者都是致死性疾病，但vCJD的平均病程比sCJD長，兩者分別是14個月和4～5個月。與sCJD不同，vCJD患者常有感覺障礙和精神癥狀。感覺異常包括感覺遲鈍和臉、手、足甚至半側(cè)肢體痛覺減退。最早發(fā)現(xiàn)的14例英國患者中，9例是以精神癥狀起病的；其中抑郁癥為主，其他精神癥狀包括情感淡漠、焦慮和精神病。許多患者有間歇發(fā)作而非持續(xù)性的妄想。在疾病發(fā)展最慢的患者，精神癥狀和感覺異�？纱嬖谟谳^長的前驅(qū)期。一旦出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（通常是共濟失調(diào)），疾病就迅速進展，�？沙霈F(xiàn)認知障礙、非隨意運動、運動減少、無反應、緘默等癥狀。向上凝視性麻痹見于50%的患者，這在其他形式的CJD是很少見的。起病時，63%的患者首先出現(xiàn)精神癥狀，15%的患者神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)早于精神癥狀，兩者同時出現(xiàn)的為22%。神經(jīng)癥狀通常是在起病4～6個月時出現(xiàn)，最早可表現(xiàn)為步態(tài)異常和發(fā)音含糊。絕大部分vCJD患者可有中到重度認知障礙。與散發(fā)性CJD類似，vCJD患者也可有記憶力障礙（包括聽覺區(qū)和視覺區(qū)）和執(zhí)行功能障礙。
三、診斷要點：朊粒病的生前診斷較為困難，絕大部分病例經(jīng)死后病理檢查才獲確診。
（一）流行病學資料：有神經(jīng)外科手術(shù)史或接受過植入性電極腦電圖；供者被發(fā)現(xiàn)有朊粒病的器官移植受者；使用過垂體來源激素；或有朊粒病家族史者等。這些資料對朊粒病的診斷有較大幫助。
（二）臨床表現(xiàn)：朊粒病本質(zhì)上均為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進行性退行性疾病，具有相似又獨特的臨床表現(xiàn)，如：共濟失調(diào)、肌陣攣、癡呆、錐體系或錐體外系陽性征等。
（三）實驗室檢查：特征性的腦電圖改變和病理學檢查有重要的輔助診斷價值。結(jié)合臨床表現(xiàn)，如有腦組織的海綿狀改變，可作出朊粒病的臨床診斷；若通過免疫組織化學或分子生物學檢驗證實患者腦組織中PrPSc的存在，則能確立朊粒病的診斷。WHO對于散發(fā)性CJD的診斷標準如下：
1、疑似病例診斷標準：①進行性癡呆；②肌陣攣，視覺或小腦性障礙，錐體束或錐體外束功能障礙，運動不能或緘默；③病程中典型的EEG改變，和（或）2年內(nèi)死亡并且CSF中14-3-3蛋白陽性；④常規(guī)檢查未提示其他診斷。
2、出現(xiàn)上述臨床特征4項中的1項以上。確診標準除需要以上4項均符合外，還需有以下神經(jīng)病理學指標5項中的1項以上：
（1）神經(jīng)元丟失，膠質(zhì)細胞增生，海綿狀退行性變，或腦組織免疫組化PrPSc陽性斑塊；
（2）預先用蛋白激酶K處理（消除正常PrPC反應）后，染色見PrPSc陽性；
（3）預先用蛋白激酶處理后，腦組織行組織印跡見PrPSc陽性；
（4）患者腦組織注射到實驗動物后可引起特征性神經(jīng)退行性疾病；
（5）檢測到PRNP基因突變的存在。
四、治療方案：預后差，迄今為止，對朊粒病缺乏有效治療，此類疾病毫無例外均為致死性。
1、主要措施為支持治療。有關(guān)金剛烷胺、阿糖腺苷等可以穩(wěn)定或改善病情的個別報道，尚待進一步證實。已報道阿昔洛韋、干擾素和兩性霉素B對人朊粒病無效。
2、朊粒病的動物模型和細胞培養(yǎng)系統(tǒng)可以為試驗新藥提供幫助。剛果紅、阿霉素、二甲基亞砜、甘油、多稀類抗生素和銅螯合物加青霉胺都在細胞培養(yǎng)或動物模型中顯示可以延緩PrPSc沉積和疾病進展，但尚未進入臨床試驗。氯丙嗪和奎納克林僅在細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)可抑制PrPSc形成，動物模型和臨床試驗均未顯示有效。新近有學者給圓粒病小鼠服用亮藍G（BBG），一種P2X7R的拮抗劑，可以減少朊粒蛋白在腦內(nèi)的沉積，但似乎并不能減緩疾病的進展，提示P2X7R在神經(jīng)細胞退化中的復雜作用，也給朊粒病治療提供了潛在的重要信息。
3、新藥研究方向：對朊粒病發(fā)病機制的研究進展為新藥研發(fā)提供了思路。有潛力的藥物作用靶位包括：PrPC向PrPSc的轉(zhuǎn)化過程、PrPSc結(jié)合至PrPC的過程、蛋白X結(jié)合位點及運輸PrPSc至神經(jīng)系統(tǒng)的步驟等。
朊粒病