第八節(jié)　滋養(yǎng)細胞腫瘤

一、發(fā)病特點：滋養(yǎng)細胞腫瘤，又稱滋養(yǎng)細胞疾病 ，是指胚胎的滋養(yǎng)細胞發(fā)生惡變而形成的腫瘤。最早分為兩種，一種良性的稱葡萄胎，另一種惡性的稱絨毛膜上皮癌。滋養(yǎng)細胞所產(chǎn)生的絨毛膜促性腺激素(HCG)是滋養(yǎng)細胞腫瘤理想的腫瘤標記物，對該類腫瘤的診斷和治療都具有特殊意義，惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)病原因不明，約50%發(fā)病前患有葡萄胎。惡性滋養(yǎng)細胞腫瘤的發(fā)病與母體免疫力降低、卵巢功能紊亂、病毒感染、遺傳因素、營養(yǎng)不良等因素有關。

二、臨床表現(xiàn)：

（一）葡 萄 胎：是一種良性的滋養(yǎng)細胞腫瘤，故又稱良性葡萄胎 ，如前所述，葡萄胎有完全性和部分性兩種；臨床所見以完全性葡萄胎為多，部分性較少見，過去認為，部分性葡萄胎繼續(xù)發(fā)展即成為完全性葡萄胎，兩者是發(fā)展程度上的差異，近代細胞染色體研究證實，兩者是不同性質(zhì)的疾病。

1、臨床癥狀：良性葡萄胎的癥狀常和妊娠相似，有閉經(jīng)和妊娠反應，但妊娠反應常比正常妊娠早而明顯，閉經(jīng)6～8周即開始出現(xiàn)不規(guī)則陰道流血，最初出血量少，呈暗紅色，時出時止，逐漸增多，連綿不斷，因而病人常出現(xiàn)不同程度的貧血，當葡萄胎要自行排出時(常在妊娠4個月左右)，可發(fā)生大出血，處理不及時，可導致病人休克，甚至死亡，在排出血液中，有時可見雜有透明的葡萄樣物，如有發(fā)現(xiàn)則對診斷幫助很大。

在約10%病人中，除妊娠劇吐外，還可出現(xiàn)蛋白尿，水腫，高血壓等妊娠期高血壓疾病，甚至可出現(xiàn)子癇癥狀，發(fā)生抽搐和昏迷，也有發(fā)生心功衰竭，因正常妊娠很少在妊娠20周前出現(xiàn)妊娠期高血壓疾病，如有發(fā)生應即懷疑為葡萄胎，有時病人也可有心慌氣短，過去認為是合并心臟病，近年來知道是由于HCG增加導致甲狀腺功能亢進，在葡萄胎中腹痛并不常見，即使有也屬急性腹痛，主要發(fā)生于初孕婦子宮異常增大者，但葡萄胎將排出時，可因子宮收縮而有陣發(fā)性腹痛，此時常伴有出血增多現(xiàn)象，不在排出時有急性腹痛，應考慮并發(fā)癥發(fā)生，葡萄胎病人肺無明顯轉(zhuǎn)移，但有咯血，葡萄胎排出后咯血立即消失，過去認為無重要意義，但長期隨訪結(jié)果具有咯血史者，將來惡變機會增加很多，應予重視，由于長期陰道流血，子宮內(nèi)常有輕度感染，因而病人可出現(xiàn)低熱和白細胞升高。

部分性葡萄胎的臨床癥狀和早期流產(chǎn)相似。

2、臨床體征：在婦科檢查時，葡萄胎子宮常比相應月份子宮為大(約占50%)，但葡萄胎在早期時，往往增大不明顯，為此，不能單純以子宮是否異常增大作為診斷葡萄胎的依據(jù)，如有異常增大，有助于葡萄胎的診斷，反之，不能除外葡萄胎的可能，除子宮增大，檢查時還可發(fā)現(xiàn)子宮比正常妊娠子宮下段寬而軟，易因激惹而收縮，同時子宮即使已有4～5個月妊娠大小，仍不能聽到胎心，胎動或摸到胎肢，近來，由于A，B超聲設備的更新技術人員檢查經(jīng)驗的積累，病人就診時間提前等因素，使確診葡萄胎的時間大大提前，大多數(shù)患者于妊娠早期(8～10周)就能明確診斷。

在子宮一側(cè)或兩側(cè)�？擅�卵巢黃素化囊腫，但如黃素化囊腫較小或隱藏在子宮后則不易摸到，黃素化囊腫易發(fā)生扭轉(zhuǎn)，破潰時也可引起腹內(nèi)出血，或?qū)е赂顾��?/p>

部分性葡萄胎子宮常不見明顯增大，黃素化囊腫也較少見。

3、胎兒情況：在完全性葡萄胎中，一般找不到胚胎或胎兒和胎盤等組織，在部分性葡萄胎中，則可見到發(fā)育不良的胚胎及胎盤等組織，在雙胎妊娠中，偶可見一胎已變?yōu)槠咸烟�，而另一胎為正常胎兒或死亡胎兒受壓而成紙樣胎兒，正常胎兒也有出生存活的�?/p>

4、殘余葡萄胎：葡萄胎排出不凈，部分葡萄胎組織殘存宮內(nèi)，可使子宮持續(xù)少量出血，子宮復歸欠佳，血或尿內(nèi)HCG測定持續(xù)陽性，但如再次刮宮，將殘存葡萄胎組織刮凈，所有癥狀和體征均迅速消失，HCG即轉(zhuǎn)正常，這種情況稱殘存葡萄胎，一般無嚴重后果，但由于長期流血，也易發(fā)生宮內(nèi)感染，處理也應極為小心。

5、持續(xù)性葡萄胎和惡變：如上述情況經(jīng)再次刮宮，仍未見癥狀和體征好轉(zhuǎn)，血或尿內(nèi)HCG持續(xù)3個月仍陽性，不降，則稱為持續(xù)性葡萄胎，部分持續(xù)性葡萄胎雖過一定時期，可自行轉(zhuǎn)為正常，但我國情況多數(shù)在不久后即出現(xiàn)血或尿內(nèi)HCG含量上升或出肺或陰道轉(zhuǎn)移，則明確已發(fā)生惡變，應及時處理，根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計，良性葡萄胎惡變率為14.5%，和國外報道惡變率相近，40歲以上婦女惡變機會將更高。

6、轉(zhuǎn)移問題：有人認為，良性葡萄胎也能發(fā)生陰道或肺轉(zhuǎn)移，部分病人在葡萄胎排出后轉(zhuǎn)移可自行消失，但這種情況比較少見，論證依據(jù)也不足，有的病例轉(zhuǎn)移暫時“消失”不久又復出現(xiàn)，就成為侵蝕性葡萄胎，這些情況事前很難預料，因之，如有轉(zhuǎn)移應按惡性處理，似對病人較為有利。

7、重復性葡萄胎：一次葡萄胎之后，再次妊娠又為葡萄胎并不少見，稱重復性葡萄胎，文獻報道發(fā)病率為葡萄胎病人的2%～4%，國外報道最多有連續(xù)達10多次者，但資料不可靠，根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院統(tǒng)計，葡萄胎病人發(fā)生率為3.7%其中3例連續(xù)3次，7例連續(xù)2次，曾見到4例連續(xù)5次，其中有的中間有足月分娩或流產(chǎn)，再次葡萄胎惡變機會并不增加，甚至還較少，原因不明，有報道一家姊妹3人均連續(xù)有3～4次葡萄胎，國外也報道2例，家譜分析，葡萄胎的發(fā)生有家族性，問題可能在女方。

8、死 亡 率：自輸血術和抗生素藥物發(fā)明以及刮宮時改用吸宮術后，上述前3項的并發(fā)癥已顯見減少，但仍偶見急性肺栓塞和肺源性心臟衰竭的報道，前者發(fā)生主要是用了縮宮素(催產(chǎn)素)或前列腺素引產(chǎn)或為減少刮宮時出血，在刮宮時宮口未開，過早應用上述兩素以加強子宮收縮，迫使小葡萄珠進入子宮壁血竇中去，引流而至肺，阻斷在肺小動脈中，應引以為戒。



(二）侵蝕性葡萄胎：多繼發(fā)于葡萄胎之后，也有報道在葡萄胎排出之前，已有侵蝕子宮肌層或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，同時，認為這是原發(fā)的侵蝕性葡萄胎，事實上，這些病例多發(fā)生于未及時清宮的晚期葡萄胎，仍屬葡萄胎發(fā)生惡變，侵蝕性葡萄胎原發(fā)于子宮的病灶切除后，有時轉(zhuǎn)移灶可自行消失，但不多見，有的暫時消失后，在一定時間又再出現(xiàn)，這些變化事前很難預測，因此，凡出現(xiàn)轉(zhuǎn)移者均應及時治療，不要等待自然消失，將貽誤治療的機會，有時子宮原發(fā)灶亦可自行消失，但轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)發(fā)展仍可導致病人死亡。侵蝕性葡萄胎雖有一定惡性，但惡性程度不高，在應用有效化療藥物治療前，單純子宮切除，死亡率均為25%，采用化療后，可以做到無死亡。

1、臨床癥狀：侵蝕性葡萄胎主要臨床表現(xiàn)常是在葡萄胎排出后，陰道持續(xù)不規(guī)則出血，血或尿內(nèi)HCG含量持續(xù)不正常或一度正常又轉(zhuǎn)不正常，胸部X線攝片或肺CT可見肺內(nèi)有小圓形陰影，如有陰道轉(zhuǎn)移，則可見有紫藍色結(jié)節(jié)。除此而外，還有如下表現(xiàn)：

（1）有的病例在葡萄胎排出后可先有幾次正常月經(jīng)，然后出現(xiàn)閉經(jīng)，再發(fā)生陰道出血和(或)轉(zhuǎn)移，臨床上常誤把這次閉經(jīng)認為是再次妊娠，也有在葡萄胎排出后，月經(jīng)轉(zhuǎn)正常并再流產(chǎn)或甚至足月產(chǎn)1次，以后出現(xiàn)惡性變(常是絨癌)，這時很難區(qū)分這惡變是繼發(fā)于葡萄胎或最近的這次流產(chǎn)或足月產(chǎn)，總之，葡萄胎發(fā)生惡變時間是長短不一，潛伏期是多變多樣的。

（2）侵蝕性葡萄胎侵蝕子宮肌層，穿破漿膜，可引起腹內(nèi)出血，發(fā)生急性腹痛，但更多見的是葡萄胎在即將穿破漿膜時，大網(wǎng)膜常先移行過來，黏附于出血處，出血緩慢，只在大網(wǎng)膜中形成血腫，病人只有感覺輕微腹痛，如侵蝕性葡萄胎侵入闊韌帶內(nèi)，則在闊韌帶可形成巨大腫物。

（3）侵蝕性葡萄胎如絨癌一樣，很早就可以發(fā)生轉(zhuǎn)移，但常見于陰道和肺，偶見于腦，其他臟器轉(zhuǎn)移則少見，原因不明，陰道轉(zhuǎn)移如破潰可出現(xiàn)陰道大出血，肺轉(zhuǎn)移也可使病人有咯血，但轉(zhuǎn)移一般并不廣泛，很少出現(xiàn)胸痛或氣短，如有出現(xiàn)，應注意心臟是否有右心衰竭問題，發(fā)生腦轉(zhuǎn)移病人可出現(xiàn)一些神經(jīng)性癥狀，甚至抽搐或昏迷，因此，侵蝕性葡萄胎臨床表現(xiàn)，比良性葡萄胎更為復雜。

2、婦科檢查：侵蝕性葡萄胎病人子宮常有增大，其大小常和宮壁病變大小有關，但也有子宮內(nèi)病變不大，而子宮異常增大的，這可能是由于大量雌激素刺激，子宮肌層增厚所致，子宮上病灶如已接近于漿膜面達一定大小時，可觸到該處子宮向外突出，質(zhì)軟且有壓痛，檢查不慎可導致急性破潰出血，故宜慎行。

三、診斷要點：典型滋養(yǎng)細胞疾病者診斷并無困難，主要根據(jù)病史，體征等臨床表現(xiàn)予以診斷。

1、典型葡萄胎:診斷常根據(jù)停經(jīng)后有不規(guī)則陰道出血，子宮異常增大，質(zhì)軟;子宮如孕5個月大小時聽不到胎心，摸不到胎體胎肢，患者自己無胎動感，即應考慮為葡萄胎，如伴有重度妊娠反應及孕早期伴有妊娠期高血壓疾病則更有助于診斷，若陰道有水泡樣物排出則確診更屬無疑。

2、部分性葡萄胎：臨床上常難以診斷，常表現(xiàn)為過期流產(chǎn)，但臨床上部分性葡萄胎與完全性葡萄胎有差異，部分性葡萄胎半數(shù)臨床表現(xiàn)為自然流產(chǎn)，43%為過期流產(chǎn)，意大利和巴西等國分析：完全性葡萄胎患者的年齡較部分性者為大;陰道出血完全性葡萄胎較部分性者多;部分性葡萄胎很少子宮大于停經(jīng)月份;妊娠反應也以部分性葡萄胎為輕;持續(xù)性滋養(yǎng)細胞疾病以完全性者多;以往有葡萄胎史者完全性葡萄胎多;HCG值以完全性葡萄胎升高明顯，部分患者升高不明顯。

3、滋養(yǎng)細胞疾病:其確診還須依靠病理檢查，尤其在癥狀，體征不典型時確診尚有一定困難，須采用有關輔助診斷，以利于早期確診及治療，有關輔助診斷方法甚多，價值各異，可根據(jù)病情，設備條件等綜合考慮和運用。

4、侵蝕性葡萄胎:診斷一般也不困難，葡萄胎排出后，陰道不規(guī)則出血持續(xù)不斷，HCG在葡萄胎排出后8周仍持續(xù)陽性或一度陰性又轉(zhuǎn)陽性;排除葡萄胎未刮凈，排除有較大卵巢黃素化囊腫存在，子宮增大，柔軟，具有陰道轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)或咯血等，應考慮有侵蝕性葡萄胎可能。

5、絨毛膜癌:凡是流產(chǎn)后，產(chǎn)后及葡萄胎后，子宮有持續(xù)不規(guī)則出血，子宮復舊不佳，增大而柔軟，HCG測定值升高或有陰道或肺部等轉(zhuǎn)移證據(jù)，應考慮本病，根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院經(jīng)驗，葡萄胎后1年以內(nèi)惡變者基本臨床診斷為侵蝕性葡萄胎，葡萄胎1年以后惡變者，基本為絨癌。

6、病理診斷:滋養(yǎng)細胞腫瘤明確診斷主要依據(jù)大體標本病檢，尤在區(qū)分侵蝕性葡萄胎和絨癌時，更需要病理檢查，刮宮取得內(nèi)膜標本以及陰道結(jié)節(jié)的活檢均不足以證明是侵蝕性葡萄胎或絨癌。

7、Novak區(qū)分法:凡大體標本或顯微鏡下見到有絨毛或葡萄胎樣組織均屬侵蝕性葡萄胎，反之，標本中不見有絨毛或葡萄胎樣組織而只見散在的滋養(yǎng)細胞侵入子宮肌層或轉(zhuǎn)移至其他臟器則屬絨癌，我們同意這觀點，但按Novak的意見如標本見有已退化壞死的絨毛(稱絨毛“鬼影”仍可診為絨癌，而我們認為，侵蝕性葡萄胎經(jīng)過化療，絨毛或葡萄樣組織均可發(fā)生壞死和退化，故凡化療后病人出現(xiàn)絨毛鬼影，仍應診為侵蝕性葡萄胎。

四、治療方案：徹底切除局部病灶,術后輔以化療是提高惡性患者生存率的關鍵一般為子宮全切除術如有手術可能盆外病灶應予切除對于年輕希望保留生育功能的低危患者可用銳性刮匙反復刮宮清楚宮腔內(nèi)全部病灶后給予化療但需嚴密隨訪發(fā)現(xiàn)異常應及時手術

1、手術此類腫瘤對化療藥物不夠敏感且PSTT對血HCG缺乏敏感性不利于預測腫瘤復發(fā)使轉(zhuǎn)移率死亡率增高故手術是首選治療方法手術范圍為全子宮及雙側(cè)附件切除術年輕婦女可保留卵巢疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者同時行盆腔淋巴結(jié)清掃術

2、化療適用于手術后輔助治療PSTT患者對化療敏感性不一 輔助化療方案多采用MAC,PVB,或EMA/CO方案對于復發(fā)和對EMA/CO方案耐藥的病例可采用EMA/EP方案VP16氨甲喋呤更生霉素甲酰四氫葉酸VP16順鉑

3、對于高危PSTT患者應考慮輔助化療高危因素危①腫瘤細胞有絲分裂指數(shù)>5個/10HP, ②距先前妊娠時間>2年3有子宮外轉(zhuǎn)移病灶首選的化療方案危EMA -CO對于無高危因素的患者一般不主張給予輔助性化療

4、放療適用于單個轉(zhuǎn)移瘤或局部復發(fā)病變。