第三節(jié)　先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

一、發(fā)病特點(diǎn)：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)是由于腎上腺皮質(zhì)激素生物合成酶系中某種或數(shù)種酶的先天性缺陷，使皮質(zhì)醇等激素水平改變所致的一組疾病。常呈常染色體隱性遺傳。由于皮質(zhì)醇水平降低，負(fù)反饋抑制垂體釋放ACTH的作用減弱，致ACTH分泌過(guò)多，腎上腺皮質(zhì)增生和分泌過(guò)多的該酶作用前合成的激素和前體物。其臨床表現(xiàn)和生化改變?nèi)�決于缺陷酶的種類和程度，可表現(xiàn)為糖、鹽皮質(zhì)激素和性激素水平改變和相應(yīng)的癥狀、體征和生化改變，如胎兒生殖器發(fā)育異常、鈉平衡失調(diào)、血壓改變和生長(zhǎng)遲緩等。 按缺陷酶的種類，可分為5類：①2l-羥化酶(CYP21)缺陷癥，又分為典型失鹽型、男性化型及非典型型等亞型；②11β-羥化酶(CYP11β)缺陷癥，又可分為Ⅰ和Ⅱ型；③3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥；④17α-羥化酶(CYP17)缺陷癥，伴或不伴有17，20-裂鏈酶(17，20LD)缺陷癥；⑤膽固醇碳鏈酶缺陷癥。 臨床上以21-羥化酶缺陷癥為最常見，占90%以上，其發(fā)病率約為1/4500新生兒，其中約75%為失鹽型，其次為11β-羥化酶缺陷癥，約占5%～8%，其發(fā)病率約為1/5000～7000新生兒。其他類型均為罕見。

二、臨床表現(xiàn)：因P450c21缺乏程度不同，21OHD分為典型的失鹽型和單純男性化型及非典型(遲發(fā)型或輕型)三種。

（一）典型的21-OHD：

1、單純男性化型：P450c21部分性缺乏，占21-OHD患者總數(shù)25%。血Aldo和皮質(zhì)醇(F)合成部分受阻，在反饋性ACTH分泌增加情況下，尚能維持Aldo，F(xiàn)接近正常水平或低于正常。臨床上無(wú)明顯的失鹽癥狀出現(xiàn)，主要的臨床表現(xiàn)為雄激素增高的癥狀和體征。出生時(shí)外生殖器似正常，少數(shù)有輕度的陰莖增大，陰囊色素沉著。這些患兒隨著年齡增大，往往2歲后出現(xiàn)明顯的雄激素過(guò)多的體征，陰莖粗大，但由于雄激素增高并非促性腺激素分泌增加所致，故睪丸并無(wú)增大，這與真性性早熟完全不同，后者伴睪丸明顯發(fā)育。女性可表現(xiàn)為陰蒂肥大，伴或不伴陰唇融合，嚴(yán)重者陰唇完全融合似陰囊，陰蒂肥大似陰莖，尿道開口于肥大的陰蒂下(似尿道下裂)，外觀似男性外生殖器但未能觸及睪丸，而內(nèi)生殖器仍為女性。無(wú)論男女21-OHD，由于雄激素異常增高，一般在4～7歲可明顯出現(xiàn)胡須、陰毛、腋毛，有的甚至在嬰兒期出現(xiàn)陰毛發(fā)育。此外，出現(xiàn)體臭、禿發(fā)、痤瘡等。由于ACTH增高，在皮膚皺摺處有不同程度色素沉著。由于雄激素增高，患兒早期身高增長(zhǎng)加速，超過(guò)同年齡、同性別正常小兒，身體強(qiáng)壯，似“小大力士”，以后隨著骨骺成熟提前，早閉，導(dǎo)致最終成人身高明顯低于正常。

2、失鹽型：P450c21完全缺乏，占21-OHD患者總數(shù)約75%。臨床上除出現(xiàn)單純男性化型的一系列臨床表現(xiàn)外，還可因Aldo嚴(yán)重缺乏導(dǎo)致失鹽的癥狀出現(xiàn)。往往在生后1～4周出現(xiàn)失鹽癥狀，又由于同時(shí)伴有皮質(zhì)醇合成障礙，往往出現(xiàn)不同程度的腎上腺皮質(zhì)功能不足表現(xiàn)，如嘔吐、腹瀉、脫水和嚴(yán)重的代謝性酸中毒，難以糾正的低血鈉、高血鉀癥，如不及時(shí)診治則導(dǎo)致血容量降低、血壓下降、休克，循環(huán)功能衰竭。隨著年齡增大，一般在4歲后，機(jī)體對(duì)失鹽的耐受性有所增加，失鹽現(xiàn)象逐漸改善。

因失鹽型比單純男性化型CAH更易引起注意，且能得到更早治療，Wyk JJV等調(diào)查發(fā)現(xiàn)，失鹽型者成年最終身高為(156.8±6.6)cm，單純男性化型者最終身高(153.3±5.4)cm；約1/3 CAH者最終成人身高均低于正常標(biāo)準(zhǔn)身高第3百分位或明顯低于其父母平均身高。一些未治療的或治療不當(dāng)?shù)哪行曰純�，由于增高的雄激素水平�?duì)下丘腦-垂體-性腺軸的成熟抑制，導(dǎo)致睪丸發(fā)育欠佳和成年后患無(wú)精子或少精子癥；有少數(shù)男性患者伴有真性性早熟。

（二）非典型(遲發(fā)型或輕型)21-OHD：該型其P450c21活性為正常人20%～50%。CAH中該型約占1/3。多見于白種人婦女。這些患者在出生后無(wú)臨床癥狀，外生殖器正常，隨著年齡增大，多在兒童期或成年期，漸漸出現(xiàn)雄激素增高的體征。多毛、月經(jīng)初潮延遲、繼發(fā)性月經(jīng)過(guò)少或閉經(jīng)。男孩較早出現(xiàn)胡須，陰毛，痤瘡，精子減少可導(dǎo)致生育能力障礙。因此非典型21-OHD是引起男女生育能力下降的一個(gè)原因，女性繼發(fā)性閉經(jīng)或月經(jīng)量減少，對(duì)于患有多囊性卵巢綜合征婦女及所有生育能力障礙者最好做CAH的篩查診斷。

三、診斷要點(diǎn)：本病若能早期診斷及早開始治療，可防止兩性畸形或男性性早熟的發(fā)展， 患兒得以維持正常生活及生長(zhǎng)發(fā)育。

1、診斷主要根據(jù)臨床表現(xiàn)，參考家族史，對(duì)可疑病例可測(cè)定其24小時(shí)尿l7酮類固醇排出量。17酮類固醇為雄激素在體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物， 正常嬰兒出生后三周內(nèi)尿17酮類固醇排出量較多，每天可達(dá)2.5毫克，以后減少， 1歲以內(nèi)<1毫克， 1～4歲<2毫克，4～8歲<3毫克，青春期前<5毫克�；颊呖筛哌_(dá)5～30毫克， 并隨年齡而增加。

2、當(dāng)21羥化酶缺乏時(shí)，尿中可出現(xiàn)大量的孕三醇； 11羥化酶缺乏時(shí)， 尿中可出現(xiàn)大量的四氫化合物S，而孕三醇僅輕度增加。

3、診斷困難時(shí)，可做小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)，用藥后尿17酮類固醇排出量明顯降低，停藥后又上升。

四、治療方案：診斷確定后應(yīng)及早應(yīng)用氫化者的松或強(qiáng)的松治療，一方面可以替代其本身腎上腺皮質(zhì)激素合成之不足，又可抑制垂體促腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，從而抑制腎上腺雄激素的過(guò)量產(chǎn)生，停止男性化的發(fā)展。如應(yīng)用恰當(dāng)，患者可維持正常生長(zhǎng)發(fā)育及生活。

1、開始時(shí)劑量宜較大，1～2周后待尿中類固醇排量已控制到滿意水平時(shí)，可減少至生理劑量：一般口服強(qiáng)的松嬰兒每天2.5毫克，兒童2.5～5毫克，青春期 7.5～10 毫克， 劑量根據(jù)尿中17酮類固醇排出量而調(diào)正。每日量分兩次口服，最后一劑應(yīng)在晚間服用。

2、應(yīng)堅(jiān)持終身服藥。在應(yīng)激情況下，激素維持量需增加二倍，如遇嚴(yán)重應(yīng)激情況或發(fā)生急性腎上腺皮質(zhì)機(jī)能減退危象時(shí)，激素劑量甚至需增加 5～10 倍，并可采用水溶性氫化考的松靜滴及補(bǔ)充氯化鈉。

3、失鹽型患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行搶救，開始時(shí)用氫化考的松 25～100 毫克/日靜滴，補(bǔ)充液體及氯化鈉以糾正失水及低鹽，并可同時(shí)應(yīng)用醋酸脫氧皮質(zhì)酮( DOCA ) 0.5～l 毫克/日肌注，或用潴鈉激素90-氟氫皮質(zhì)素 250～300 微克/平方米/日，分三次服用。輕型失鹽者可口服強(qiáng)的松，每天加入2～5克食鹽即能保持電解質(zhì)平衡。

4、假兩性畸形患兒陰蒂切除術(shù)宜在生后2～4年進(jìn)行，手術(shù)太早不易成功，如果太晚對(duì)患者的心理及社會(huì)影響不利。尿道及陰道同開口于尿生殖竇的患者可于月經(jīng)來(lái)潮后做尿道、陰道分隔手術(shù)以避免上行性尿路感染。如患者在青春期才肯定診斷，其外生殖器已基本上像男性，則不宜再改變其原來(lái)的外生殖器形態(tài)，因?yàn)楦淖冃詣e往往對(duì)患者的心理將是一個(gè)打擊，且有復(fù)雜的社會(huì)影響，可考慮作子宮及卵巢切除，使之繼續(xù)保持男性的第二性征發(fā)育，并根據(jù)尿17酮類固醇排出量調(diào)整強(qiáng)的松用量，使之維持在正常成人男性水平。